睡眠中癫痫性电持续状态的研究进展

睡眠中癫痫性电持续状态的研究进展

癫痫（epilepsy）是一种儿童时期就可出现的神经系统疾病，是以持续存在的反复癫痫发作的易感性和由此引起的神经生物学、认知、心理学及社会方面后果的脑部疾病，癫痫发作（seizures）主要是大脑神经元过度异常放电引起的突然、短暂的症状及体征，临床上可有多种发作表现，包括意识、运动、感觉异常和自主神经功能障碍。多种因素可引起癫痫发作，有部分可在睡眠中出现。睡眠中癫痫性电持续状态（electrical status epilepticus during sleep,ESES）是一种儿童时期特殊的脑电图现象，也是儿童癫痫发作的一种类型，ESES占癫痫患儿的0.2％～0.5％[1]。在1971年，由Patry[2]首先提出ESES这一概念，儿童癫痫发作间期常常可以见到异常活跃的脑电图，尤其是在浅睡眠期，当在非快速眼动睡眠期(non-rapid eye movement，NREM)出现的1.5-2.5 Hz持续或接近持续的癫痫样放电，即为ESES，故ESES是一种异常脑电图现象。ESES具有年龄依赖性，常于4-5岁起病，多于10-15岁趋于消失。现学者发现，当癫痫患儿出现ESES时，可伴有认知功能障碍，且发现早期消除ESES，将有利于改善患儿认知功能及预后。因此，提高临床医师及患儿家属对ESES的认识，有助于尽早开展诊疗工作，改善疾病预后。本文主要通过ESES的病因及治疗介绍一下ESES的研究进展。

1 病因

现阶段ESES的病因尚未明确，主要包括特发性、隐源性和症状性三大类。邹丽萍教授指出[3]，根据此病的严格年龄依赖性，考虑其可能的发生机制与脑发育与成熟有关。陈小桥[4]对75例ESES分析发现ESES病因主要有伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes,BECT)、BECT变异型、获得性失语综合征(LKS)、多脑回畸形、灰质异位、药物及免疫因素等。还有De Negri[5]早在1997年就提出ESES的发生与皮质-丘脑网状结构系统的激活有关。

随着分子遗传学的研究进展，人们也发现了一些ESES的相关基因，GRIN2A、CNKSR2、SCN2A、KCNA2、KCNQ2、KCNB1、SLC6A1和WAC基因等8个致病基因已经证实与疾病相关[6]。

GRIN2A基因：编码N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)GLuN2亚基，一种由兴奋性神经递质谷氨酸激活的配体门控阳离子通道，在快突触传递、神经元网络活动的时间整合、突触可塑性中起重要作用，其介导的信号通路与发育、学习、记忆、高级认知功能有关[7]。

SLC6A1基因：编码钠离子和氯离子耦联的γ氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）转运体-1（gamma-aminobutyric acid transport-1,GAT-1），GABA是哺乳动物中枢神经系统重要的抑制性神经递质，防止脑内神经元过度兴奋，GAT-1负责从突触中重吸收GABA，SLC6A1基因突变降低了GAT-1对GABA的转运，可导致癫痫发作[8]。

KCNA2基因：编码钾离子电压门控通道亚家族A成员2，属于延迟整流钾通道， 主要存在于轴突和突触末端，能够保障细胞膜在动作电位后产生有效的复极化[9]。

KCNQ2基因：编码电压门控钾通道KV7.2亚基，可与KV7.3亚基组装形成同源性 Ｍ 通道，从而产生M电流（IKM），其是一种缓慢激活和失活的神经元K+电流，主要调节动作电位开始时神经元兴奋性阈值、抑制神经元持久兴奋[8]。

KCNB1基因：编码电压门控钾离子通道Kv2.1，参与神经元兴奋性的产生和传播、 神经递质的释放、细胞的增殖以及退化和死亡等，KCNB1基因突变可导致癫痫发生，导致学习记忆能力下降[10]。

SCN2A基因：编码电压门控钠通道Nav1.2，该通道在动作电位产生和传导过程

中起作用，SCN2A基因突变可导致钠通道失活减慢，钠离子持续内流，膜电位缓慢去极化，细胞的兴奋性增加，导致癫痫发作[10]。

CNKSR2基因：与突触支架分子(SSCAM) 和突触后密度(PSD) 95 /突触相关蛋白(SAP)90相互作用形成一种复合体，该复合体参与RAS/MASK信号传导，介导神经元增殖、迁移、分化、死亡以及突触形成，突变可影响大脑功能，导致癫痫发作和神经发育障碍，尤其影响患者的语言表达能力[10]。

WAC基因：编码的蛋白质N末端的WW结构域作用于RNA聚合酶Ⅱ，C末端的coiled-coil区域连接RNF20/40,从而在转录延长、组蛋白H2B泛素化调控中起作用,WAC基因也参与自噬、高尔基体功能调节等多个过程[11]。

以上突变基因已发现与ESES相关，但由于ESES相对发病率不高，且多次研究为小样本量研究，可能仍存在其他复杂的遗传因素，有待多中心大样本量的进一步研究。

2治疗

现国内外尚未明确的治疗方案，长时间的持续放电会造成认知功能障碍，目前治疗主要以控制癫痫，并改善神经心理认知功能的目的，主要有抗癫痫药物、糖皮质激素、丙种球蛋白及生酮饮食等。

2.1抗癫痫药物

常用抗癫痫药物有丙戊酸钠、乙琥胺、苯二氮革类药物、左乙拉西坦及加巴喷丁等。但有学者认为苯巴比妥和卡马西平等对ESES无效，卡马西平甚至可诱发出现ESES现象。现研究认为左乙拉西坦有一定疗效，可消除ESES现象，改善认知功能。谢灵珠[12]通过随机对照研究发现左乙拉西坦治疗ESES研究组较对照组临床发作控制有效率更高，能增强临床整体疗效,在疾病的发作控制及睡眠期棘波指标改善方面具有显著的价值。孙浩等[13]发现拉莫三嗪在控制伴有ESES的BECT患儿中，在临床疗效及脑电改善方面均有一定疗效。

2.2糖皮质激素

在难治性癫痫中，糖皮质激素的应用现较为常见，在常规抗癫痫药物治疗的基础上，可有效促进患儿语言能力的恢复，改善患儿的神经、心理损伤。郭峰[14]发现加用甲泼尼龙联合泼尼松治疗ESES，临床有效率高，且脑电图的改善有效率亦高，即使出现轻度不良反应，停用后亦可改善。

2.3生酮饮食

生酮饮食是一种由低碳水化合物、足够蛋白质及高脂肪组成的饮食方案，现已广泛应用于儿童药物难治性癫痫的治疗。生酮饮食的抗癫痫的作用机制尚不完全明确，有研究指出[15]生酮饮食可刺激脂肪酸氧化和肝细胞线粒体酮体生成，进入到血液循环，透过血脑屏障后表现出抗惊厥的作用。Nikanorova等[16]对药物无效的ESES进行生酮饮食，40%的患儿有效；Reyes等[17]的研究表明，生酮饮食治疗ESES患儿75%-99%癫痫发作减少，40%-80%脑电图ESES现象显著改善，因此，生酮饮食治疗ESES效果不一，有待进一步大样本研究。

3小结

睡眠中癫痫性电持续状态是一种儿童期特有的罕见病，具有年龄依赖性，部分患儿预后不好，青春期前后临床症状及脑电图可改善，但有部分不能恢复智力和语言，因此，尽早发现，及时治疗，是改善ESES预后的关键。

参考文献

【1】 张燕燕.儿童睡眠中癫痫性电持续状态的研究进展[J].河北医学,2018,24(4):694-697.DOI:10.3969/j.issn.1006-6233.2018.04.046.

【2】 Patry G, Lyagoubi S, Tassinari C A. Subclinical "electrical status epilepticus" induced by sleep in children. A clinical and electroencephalographic study of six cases[J].Arch Neurol, 1971,24(3):242-252.doi: 10.1001/archneur.1971.00480330070006. PMID: 5101616.

【3】 张玮娜,邹丽萍.儿童睡眠中癫痫性电持续状态定义病因学及流行病学概述[J].中国实用儿科杂志,2013,28(2):81-82.

【4】 陈小桥.儿童睡眠中癫痫性电持续状态的发病机制及临床疗效研究[C].2015北京医学会儿科学分会学术年会论文集.2015:446-446.

【5】 De Negri M. Electrical status epilepticus during sleep (ESES). Different clinical syndromes: towards a unifying view? [J].Brain Dev,1997,19(7):447-51.

【6】 郑芳.儿童睡眠中癫痫性电持续状态的分子遗传学研究进展[J].国际儿科学杂志,2021,48(3):182-185.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.03.009.

【7】 Li X, Xie L L, Han W, et al. Clinical Forms and GRIN2A Genotype of Severe End of Epileptic-Aphasia Spectrum Disorder[J]. Front Pediatr, 2020,8:574803. doi: 10.3389/fped.2020.574803. PMID: 33240831; PMCID: PMC7677254.

【8】 Gong P, Xue J, Jiao X, et al. Genetic Etiologies in Developmental and/or Epileptic Encephalopathy With Electrical Status Epilepticus During Sleep: Cohort Study[J]. Front Genet, 2021,12:607965.doi: 10.3389/fgene.2021.607965. PMID: 33897753; PMCID: PMC8060571.

【9】 Gong P, Jiao X, Zhang Y, et al. Generation of a human iPSC line from an epileptic encephalopathy patient with electrical status epilepticus during sleep carrying KCNA2 (p.P405L) mutation[J]. Stem Cell Res, 2020,49:102080. doi: 10.1016/j.scr.2020.102080. Epub 2020 Nov 18. PMID: 33232902.

【10】 Kessi M, Peng J, Yang L, et al. Genetic etiologies of the electrical status epilepticus during slow wave sleep: systematic review[J]. BMC Genet, 2018,19(1):40. doi: 10.1186/s12863-018-0628-5. PMID: 29976148; PMCID: PMC6034250.

【11】 Zhang Y J, Yao P L, Zhou Y F, et al. WAC gene pathogenic variation cause DeSanto-Shinawi syndrome with electrical status epilepticus during sleep[J]. Zhonghua Er Ke Za Zhi, 2019,57(10):802-804.doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2019.10.015. PMID: 31594069.

【12】 谢灵珠.左乙拉西坦治疗儿童睡眠中癫痫性电持续状态的观察[J].齐齐哈尔医学院学报,2021,42(15):1314-1317.DOI:10.3969/j.issn.1002-1256.2021.15.008.

【13】 孙浩,李春花,唐宇晖,等.拉莫三嗪治疗儿童良性癫痫伴中央颞区棘波合并睡眠中癫痫性电持续状态临床研究[J].中国药物与临床,2016,16(1):69-71.DOI:10.11655/zgywylc2016.01.028.

【14】 郭峰.甲泼尼龙冲击对儿童睡眠中癫痫性电持续状态的治疗效果观察[J].继续医学教育,2016,(1):144-145.DOI:10.3969/j.issn.1004-6763.2016.01.090.

【15】 吴松波,谢旭芳.生酮饮食在儿童难治性癫痫中的应用进展[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2019,26(3):211-216.DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2019.03.012.

【16】 Nikanorova M, Miranda MJ, Atkins M, et al. Ketogenic diet in the treatment of refractory continuous spikes and waves during slow sleep[J]. Epilepsia. 2009 May;50(5):1127-31. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01958.x. Epub 2009 Feb 12. PMID: 19220407.

【17】 Reyes G, Flesler S, Armeno M, et al. Ketogenic diet in patients with epileptic encephalopathy with electrical status epilepticus during slow sleep[J]. Epilepsy Res, 2015,113:126-131.doi: 10.1016/j.eplepsyres.2015.03.017. Epub 2015 Apr 9. PMID: 25986199.