一文探秘重症肌无力

随着社会各行各业的内卷化，年轻一代经常会工作到无力，回家只想睡觉躺平，而此“无力”非彼“无力”，本文讨论的“肌无力”是一种神经肌肉接头疾病。当出现眼睑下垂，晨起时轻微，晚上明显时，或者出现四肢肌肉疲劳无力，我们需警惕一种疾病，重症肌无力（myasthenia gravis，MG），它主要由乙酰胆碱受体（AChR）抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病[1]。

1病因

1.1正常神经肌肉突触

正常神经肌肉接头由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成[2]。神经冲动电位促使突触前膜向间隙释放含乙酰胆碱的囊泡，与近十万个突触后膜上的乙酰胆碱受体（ACh-R）结合，继而产生肌肉终板动作电位，引起肌肉收缩。

正常神经肌肉突触        重症肌无力神经肌肉突触

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1.2重症肌无力神经肌肉突触

在正常神经肌肉突触乙酰胆碱释放过程中，由于MG患者体内存在抗ACh-R抗体，可与ACh共同争夺ACh-R结合部位。且C3和细胞因子参与下直接破坏ACh-R后突触后膜，使ACh-R数目减少，突触间隙增宽。受以上原因影响，ACh与受体接触的机会减少，易被灭活，临床上出现肌肉病态易疲劳现象[3]。

1.3常见MG相关自身抗体

现研究发现，MG的最主要的抗体是AChR 抗体，MuSK抗体、LRP-4抗体，还有一些其他抗体：横纹肌抗体、Cortactin抗体、Collagen Q抗体、Agrin抗体和Kvl.4抗体抗体[4]。

AChR抗体：由非神经支配的胸腺肌样细胞表达，激活补体级联，导致突触后膜的损伤，损害信号转导，减少功能性AChR数量, 抑制AChR与乙酰胆碱结合，阻碍骨骼肌间神经传导。MG患儿AChR抗体阳性率40%-67%[5]。

MuSK抗体:MuSK(肌肉特异性酪氨酸激酶) 是一种负责AChR 聚集和维持神经肌肉接头的蛋白质，不直接参与神经肌肉传递，它在神经接头处形成并在集聚蛋白诱导，对AChR 聚集以及乙酰胆碱磷酸化起关键作用,抗MuSK抗体可能影响集聚蛋白诱导的AChR聚簇[6]。MG患儿MuSK抗体阳性率40%[7]。

LRP-4抗体:LRP-4(低密度脂蛋白受体相关蛋白4) 是经集聚蛋白的受体, 其将信号传递给MuSK以启动AChR聚集,是一种对MuSK激活、AChR聚集等起到关键作用的蛋白的受体，LRP-4抗体直接致病并且通过破坏LRP-4和集聚蛋白之间的结合和补体激活，抑制AChR介导的神经肌肉传递从而诱导肌无力的发生。MG患儿LRP-4抗体阳性率7%-33%[8]。

2临床表现

    全身骨骼肌均可受累,表现为波动性无力和易疲劳性,症状呈“晨轻暮重”,活动后加重、休息后可减轻[1]。

1) 眼外肌最易受累,表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视,是MG最常见首发症状,见80%以上的MG患者。

2) 面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。

3) 咀嚼肌受累可致咀嚼困难。

4) 咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。

5) 颈肌受累可出现抬头困难或不能。

6) 肢体无力以近端为著,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,感觉正常。

7) 呼吸肌无力可致呼吸困难。

 2.1目前国内多采用改良的Osserman分型

Ⅰ型：眼肌型，病变局限于眼外肌，2年之内其他肌群不受累

Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累

Ⅲ型：重度激进型，起病急，进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理

Ⅳ型：迟发重度型，隐匿起病，缓慢进展，2年内逐渐进展，由Ⅰ、Ⅱ型进展而来，累及呼吸肌

Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内科出现骨骼肌萎缩、无力[9]

2.2 美国重症肌无力基金会 (myasthenia gravis foundation of America,MGFA)临床分型

MGFA分型较Osserman分型更能客观反映病人治疗前后的病情变化，可用于较大儿童，但不适合年幼儿童患儿[10]。

图片来自于中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12.

3诊断

3.1甲硫酸新斯的明试验

儿童按体重0.02~0.04 mg/kg肌注,最大用药剂量不超1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准,选取肌无力症状最明显的肌群,记录1次肌力,注射后 每10min记录1次,持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数,按照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项 记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记 录评分×100%。相对评分≤25%为阴性,25%~ 60%为可疑阳性,≥60%为阳性[10]。

3.2 RNS

采用低频(2-3 Hz)重复电刺激神经干,在相应肌肉记录复合肌肉动作电位(compound muscle action potentials,CMAP)。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s,结果以第 4 或第5波与第1波的波幅比值进行判断,波幅衰减10%以上为阳性,称为波幅递减[11]。

3.3单纤维肌电图(SFEMG)

使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间 的间隔是否延长来反映NMJ处的功能，通过测定“颤抖”(Jitter)研究神经-肌肉传递功能。颤抖一般为15~35μs,超过55μs为“颤抖增宽”,一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段,敏感性高[11]。

3.4血清学抗体检查：抗AChR 抗体、抗MuSK抗体、LRP-4抗体、抗横纹肌抗体等。

3.5胸腺影像学检查：约80%左右的MG患者伴有胸腺异常,包括胸腺增生及胸腺瘤。

合并其他自身免疫性疾病检测：MG患者可合并其他自身免疫病,如自身免疫性甲状腺疾病, 最常见的是 Graves 病,其次为桥本甲状腺炎。

4治疗

4.1胆碱酯酶抑制剂

最常用的是溴吡斯的明[1],其是治疗所有类型MG的一线药物,可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。根据 MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应用,达到治疗目标时可逐渐减量或停药。

4.2糖皮质激素

目前仍为治疗MG的一线药物[9],可使70%-80%的患者症状得到明显改善。首选药物为泼尼松，1-2mg/(Kg.d)，症状完全缓解后再维持4-8周，然后逐渐减量达到能够控制症状的最小剂量，每日或隔日5-10mg清晨顿服，总疗程2年。

4.3免疫抑制剂

对于眼肌型MG，皮质激素治疗无效、需要长期治疗但是不能见到安全剂量以及出现不可耐受的激素不良反应时，可考虑非类固醇类免疫抑制剂如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤及环磷酰胺[9]。目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效,因此,药物选择尚无统一标准,更多依赖于临床医生的经验。

4.4胸腺切除术

MG合并胸腺瘤患者，ACh-R抗体阴性可考虑胸腺切除术。血清抗ACh-R抗体滴度增高和 病程不足2年疗效更好。

4.5大剂量丙种球蛋白和血浆交换疗法

该治疗方法主要用于重症全身型MG患者或MG危象的抢救。丙种球蛋白按体重400 mg/kg/d静脉注射5d；血浆置换使用方法：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量，在10-14 d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白[1]。

4.6肌无力危象的识别与抢救

患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象,应积极给予快速起效治疗(IVIG 或 PE),同时评估其呼吸功能,监测动脉血气,并进一步判断肌无力危象的类型，一旦出现呼吸衰竭(Ⅰ型或Ⅱ型),应及时气管插管,正压通气[12]。

小结

随着分子免疫学研究的不断进展，我们对自身免疫系统疾病的认知也不断深入，重症肌无力作为一种获得性自身免疫性神经肌肉接头疾病，已经不再神秘。通过对MG相关抗体的研究，学者们已经发现不止ACh-R抗体可引起MG，其他多种抗体均可引起，这也给治疗带来了一定的难度。但随着免疫抑制剂的应用及重症监护技术等治疗水平的不断提高，目前MG的病死率已下降，我们期待在将来MG患者有能被治愈的一天。

参考文献

【1】 李柱一,常婷.重症肌无力的诊断与治疗[J].中华神经科杂志,2022,55(3):238-247.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20211225-00928.

【2】 刘扬,董振明.神经和肌肉共同作用--神经肌肉接头形成及其分子机制的研究进展[J].神经解剖学杂志,2005,21(1):81-86.DOI:10.3969/j.issn.1000-7547.2005.01.016.

【3】 李柱一,张巍.重症肌无力发病机制和治疗的回顾与展望[J].中国现代神经疾病杂志,2012,12(2):113-116.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2012.02.003.

【4】 范杨谨伊.儿童重症肌无力血清相关抗体研究进展[J].检验医学与临床,2020,17(22):3366-3369.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2020.22.046.

【5】 陈玫,冯枚,杨赛.84例重症肌无力患儿临床分析与随访[J].中国中西医结合儿科学,2018,10(4):352-354.DOI:10.3969/j.issn.1674-3865.2018.04.024.

【6】 杨倩.儿童重症肌无力相关血清抗体检测的研究进展[J].国际儿科学杂志,2020,47(4):263-266.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2020.04.011.

【7】 Zhou Y, Chen J, Li Z, Tan S, Yan C, Luo S, Zhou L, Song J, Huan X, Wang Y, Zhao C, Zeng W, Xi J. Clinical Features of Myasthenia Gravis With Antibodies to MuSK Based on Age at Onset: A Multicenter Retrospective Study in China. Front Neurol. 2022 Apr 8;13:879261. doi: 10.3389/fneur.2022.879261.

【8】 Oger J, Frykman H. An update on laboratory diagnosis in myasthenia gravis. Clin Chim Acta. 2015 Sep 20;449:43-8. doi: 10.1016/j.cca.2015.07.030.

【9】 中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国免疫学会神经免疫学分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南2015[J].中华神经科杂志,2015,48(11):934-940.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.11.002.

【10】 中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12.DOI:10.3969/j.issn.1006-2963.2021.01.001.

【11】 郑会晓,杨花芳.重症肌无力神经电生理研究进展[J].临床荟萃,2019,34(4):370-372.DOI:10.3969/j.issn.1004-583X.2019.04.017.

【12】 陈斌,侯江涛,杨晓军,刘凤斌.重症肌无力危象的多因素分析(附252例报告)[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37(7):390-392.DOI:10.3969/j.issn.1002-0152.2011.07.003.