Elotuzumab联合方案冲刺NDMM再告失败

Elotuzumab   新诊断多发性骨髓瘤  

目前，蛋白酶体抑制剂或单抗联合来那度胺和地塞米松的三联治疗方案也成为不适合造血干细胞移植(HSCT)的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）标准方案。

埃罗妥珠单抗（Elotuzumab）是一种人源化IgG1免疫刺激单抗，可靶向信号淋巴细胞活化分子家族成员7（signalling lymphocytic activation molecule family member 7,SLAMF7，一种在骨髓瘤细胞、自然杀伤细胞和一些免疫细胞上高表达但在其他健康组织中不表达的糖蛋白）的信号传导。Elotuzumab可通过多种机制发挥作用，包括自然杀伤细胞活化和细胞介导的抗体依赖性细胞毒性，以及巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用等。

在3期ELOQUENT-2研究中，elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）显示获益，降低了30%的疾病进展或死亡风险，且毒性作用可耐受。并且无进展生存期获益在整个5年随访期间持续存在，最终总生存期分析显示，与来那度胺和地塞米松相比，elotuzumab联合来那度胺和地塞米松可降低死亡风险18%。

学而优则仕，复发/难治而优则上初治。elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗NDMM的疗效如何？为评估elotuzumab联合来那度胺和地塞米松与来那度胺和地塞米松相比，是否能改善不适合HSCT的NDMM患者的无进展生存期，近日《Lancet Haematology》杂志报道了一项3期研究结果，但是结果阴性。

研究设计

ELOQUENT-1是一项在19个国家的185家中心进行的开放标签、多中心、随机3期研究。

注：研究设计时地塞米松根据年龄进行剂量调整的标准尚未建立，因此给予的剂量均为40mg每周一次，可能导致后续高停药率。

研究结果

筛选965例，其中748例患者随机分配至两组，其中elotuzumab+来那度胺+地塞米松组（后称elotuzumab组）374例，来那度胺+地塞米松组374例（后称对照组）；见图1，两组各371例接受治疗。elotuzumab+来那度胺+地塞米松组和来那度胺+地塞米松组分别有333/371例(90%)和339/371例(91%)中止治疗，主因为疾病进展（114例[31%] vs 141例[38%]）、与研究药物无关的不良事件（105例[28%] vs 65例[18%]）和研究药物毒性(51[14%] vs 64[17]%)。

两个治疗组之间的基线人口统计学和特征大体平衡（表1）。患者的中位年龄为73.0岁，294例(39%)为75岁或以上。白人（711例[95%]）和男性（412例[55%]）患者比例更高。治疗组之间存在高危因素的患者比例相似（表1）。

数据库锁库时最低随访65.3个月，elotuzumab组38例(10%)患者和对照组组32例(9%)患者仍在接受治疗，中位随访70.6个月，中位治疗周期数分别为26和21。elotuzumab组elotuzumab、来那度胺和地塞米松的中位治疗持续时间分别为23.0个月、23.7个月和23.7个月，对照组组来那度胺和地塞米松的中位治疗持续时间为18.9个月和16.1个月。

最终分析时，研究未达到PFS的主要终点，748例患者中有586例(78%)发生疾病进展或死亡（elotuzumab组291/374例[78%] vs 对照组295/374例[79%]）。elotuzumab组的中位PFS为31.4个月，对照组为29.5个月（HR= 0.93，95·71%CI 0.77–1.12；p= 0.44；图2A）。5年（60个月）PFS率为26%和25%；两组1-4年PFS也率相似（图2A）。两个治疗组的PFS结果在关键患者亚组中均一致（图2B）。

删失（Censoring）规则适用于在疾病进展前接受后续治疗的患者、末次肿瘤评估后超过10周发生无进展生存期事件的患者（错过2次或2次以上评估）以及无进展或死亡的患者。130例删失患者中的32例(25%)和134例中的43例(32%)因在疾病进展前启动后续全身治疗而删失。

意向治疗（intention-to-treat）人群中，elotuzumab组的中位PFS为29.5个月，对照组为26.7个月（HR= 0.92，95·71%CI 0.77–1.09；p= 0.30）。不同删失方法的PFS敏感性分析显示，删失方法对无进展生存期比较的影响极小。

因未达到本研究主要终点，因此次要终点分析是描述性的。elotuzumab组的ORR为83%（310/374），对照组为79%（7297/374）（OR= 1.26，95%CI 0.87-1.82；p= 0.22；表2）。获得VGPR、CR或sCR的患者比例分别为53%（197/374）和49%（184/374）。在缓解者中，中位至缓解时间分别为1.1个月和1.9个月；且两治疗组至最佳缓解的中位时间相似（5.6个月 vs 4.7个月），中位缓解持续时间也相似（33.2个月 vs 33.1个月）。

数据库锁库时有436例死亡（elotuzumab组221/371例[60%] vs对照组215/371例[58%]），研究药物毒性是其中5例(1%)与4例(1%)患者的死亡原因；中位OS为60.4个月和57.6个月（HR= 0.99，95%CI 0.82-1.19；p= 0.89）。

两组在至疾病进展时间、至下次治疗时间和后线治疗的PFS均无显著差异。elotuzumab组的中位至疾病进展时间为42.0个月，对照组为36.0个月（HR= 0.85，95%CI 0.69-1.05；p= 0.14）；至下次治疗的中位时间分别为34.3个月和29.2个月（HR= 0.85，95%CI 0.72-1.01；p= 0.060）；后线治疗的中位PFS为51.7个月和43.5个月（HR= 0.88，95%CI 0.73-1.05；p= 0.15）。

最常见的不良事件和特别关注的不良事件见表3。最常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(elotuzumab组64/371[17%] vs 对照组79/371[21%])，最常见的任何级别非血液学不良事件包括腹泻（elotuzumab组195/371例[53%] vs对照组181/371例[49%]）、疲乏（182例[49%] vs 187例[50%]）和外周水肿（162例[44%] vs 181例[49%]）。此外elotuzumab组121例(33%)患者与对照组69例(19%)患者发生任何级别高血糖事件，其中58例(16%)患者与37例(10%)患者发生3-4级高血糖；分别有45例(12%)和31例(8%)患者发生3-4级心脏疾病。最常见的任何级别血液学不良事件为贫血(152[41%] vs 163[44%])和中性粒细胞减少(94[25%] vs 118[32%])；elotuzumab组中，64例(17%)患者发生3-4级中性粒细胞减少，而对照组为79例(21%)；此外15例(4%)和5例(1%)患者发生3-4级淋巴细胞减少。

Elotuzumab组中有294例(79%)患者发生感染，而对照组中有272例(73%)患者；校正药物暴露后两组的发生率相似（129.6例事件/100患者年与128.9例事件/100患者年）。至首次感染发生的中位时间为4.0个月(n= 294)和3.6个月(n= 272)。

Elotuzumab组57/371例(15%)患者发生输注反应，主要为1级（24例[6%]）或2级（30例[8%]）；eotuzumab组3例(1%)患者发生3级输注反应，未报告4-5级反应。大多数输液反应（47例[82%]）发生在elotuzumab首次给药时。elotuzumab组和对照组分别有42例(11%)和36例(10%)患者报告第二原发恶性肿瘤，主要为基底细胞癌（12例[3%]和10例[3%]）。

Elotuzumab组199例(54%)患者与对照组172例(46%)患者发生导致停药的全因不良事件，其中最常见的任何级别不良事件为肺炎（14例[4%] vs 8例[2%]）、脓毒症（9例[2%] vs 1例[< 1%]）、疲乏（14例[4%] vs 12例[3%]）、急性肾损伤（7例[2%] vs 7例[2%]）、腹泻（6例[2%] vs 4例[1%]）和呼吸困难（6例[2%] vs 1例[< 1%]）。Elotuzumab组292例(79%)患者与对照组277例(75%)患者发生任何级别的严重不良事件，两组中最常见的均是肺炎（60例[16%] vs 48例[13%]）。

在整个治疗期间，两组的平均疼痛严重程度和疼痛干扰评分较基线均无明显变化。

结论

在这项开放标签、多中心、随机3期研究中，对于不适合HSCT的新诊断多发性骨髓瘤患者，elotuzumab+来那度胺+地塞米松较来那度胺+地塞米松在PFS方面无统计学显著改善（elotuzumab组的中位治疗持续时间长于对照组，但差异未转化为PFS获益），且两治疗组之间的总缓解率相似，总生存期也无差异。

关于该研究的阴性结果，作者认为原因还不明了，可能是多因素导致。

评论  

《Lancet Haematology》同期发表了Cyrille Touzeau教授的评论，他认为该阴性结果确实令人失望，且结果与之前的3期ELOQUENT-2试验结果差异巨大，ELOQUENT-2试验显示，elotuzumab联合来那度胺和地塞米松较来那度胺和地塞米松治疗既往1-3线治疗的复发性骨髓瘤，可显著改善PFS（19.4个月  vs 14.9个月）和OS（48.3个月 vs 39.6个月）。新诊断和复发性多发性骨髓瘤患者之间这种差异的原因尚不明确，当然在其他抗骨髓瘤药物中也观察到过与ELOQUENT-1试验相似的结果，因此，elotuzumab不是第一个，估计也不会是最后一个失败的。

上述结果的一个假设是，联合方案在老年人群（其特征为高度虚弱和合并症）中疗效或安全性不太有利。尽管在ELOQUENT-1试验中未发现新的安全性信号，但elotuzumab+来那度胺+地塞米松组中因不良事件而停止治疗的患者比例更高。然而，老年患者的具体特征尚不足以解释elotuzumab在一线治疗中无获益的原因。

在适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者的GMMG-HD6试验（elotuzumab联合VRd用于不适合移植的NDMM）中，也报告了相似的结果，未改善PFS和OS。

当然elotuzumab的抗肿瘤活性不足也可能解释ELOQUENT-1的阴性结果，且与抗CD38单抗不同的是，埃罗妥珠单抗单药无法诱导实质性抗骨髓瘤活性。

总之，ELOQUENT-1试验显示，在新诊断多发性骨髓瘤患者中，elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗未显著改善无进展生存期。迄今为止，达雷妥尤单抗仍然是唯一获批用于治疗新诊断多发性骨髓瘤老年患者的单抗。

参考文献

1. Meletios A Dimopoulos,et al.Addition of elotuzumab to lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed, transplantation ineligible multiple myeloma (ELOQUENT-1): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial.Lancet Haematol . 2022 May 9;S2352-3026(22)00103-X. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00103-X.

2. Cyrille Touzeau.Elotuzumab: no benefit for older patients with newly diagnosed multiple myeloma.Lancet Haematol . 2022 May 9;S2352-3026(22)00132-6. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00132-6.

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