总缓解率100%，诺奖团队开发的“现货型”CAR-T疗法效果惊艳

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

2017年10月，FDA 批准了首款 CAR-T 细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T 细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。 目前，已上市的几款 CAR-T 疗法都是使用的来自患者自身的自体 T 细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的 T 细胞用于工程化改造。 因此，许多研究团队和公司开始致力于开发异体细胞疗法，异体细胞疗法的细胞来源更多样，可以是外周血、脐带血，以及人工诱导多能干细胞（iPSC）等等，该方法更容易批量生产，耗时更少，能够解决自体细胞疗法的多种局限。 其中，诺奖得主、CRISPR 基因编辑技术奠基人之一的 Jennifer Doudna 创立的 Caribou Biosciences 便是其中的代表。  

2022年5月12日，Caribou Biosciences 宣布，其开发的基于 CRISPR 基因编辑的现货型 CAR-T 疗法 CB-010，在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极。这也是 Caribou 首次公布人体临床试验数据。 公布的数据显示，可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。截至目前，完全缓解的4名患者中，治疗后三个月仍然如此，最长的完全缓解记录为六个月。  

据悉，Caribou 将在下个月举办的欧洲血液学协会（EHA）年会上进一步公布详细数据。 CB-010 疗法是一款基于 CRISPR 基因编辑的同种异体抗 CD19 CAR-T 细胞疗法。使用 Caribou 专有的 chRDNA 技术进行基因编辑，chRDNA，即 CRISPR 杂合 RNA-DNA 技术，相比于CRISPR-Cas9 ，chRDNA 具有高度特异性和更低的脱靶编辑水平，可实现多重基因编辑，包括多重基因插入。 CB-010 疗法进行了3个方面的基因编辑：

1、将 CD19 CAR 位点特异性敲入 T 细胞；

2、敲除 TRAC 基因（T细胞受体α恒定区），敲除后，T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）被清除，可避免移植物抗宿主反应（GvHD）；

3、敲除编码 PD-1 的基因，提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的持久性。

据悉，这也是首个临床研究中的敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 细胞疗法。 Caribou Biosciences 的 CEO Rachel Haurwitz 表示，目前已经获得 FDA 批准上市的3款 CD19 -CAR-T 细胞疗法（吉利德的 Yescarta、BMS 的 Breyanzi、诺华的 Kymriah），总缓解率在50%-70%，完全缓解率在30%-50%。而 CB-101的这两项数据分别是100%和80%。 此外，CB-101还有一个优势，就是给药剂量远低于上述三款 CAR-T 细胞疗法，这可能会更安全。 

Rachel Haurwitz 表示，CB-101 治疗后没有出现移植物抗宿主反应（GvHD） ，观察到的大多数不良事件是1级或2级，在治疗的前28天内，在6名患者中的3名中观察到了更严重的3级和4级事件，但他们在接受治疗39小时内恢复，总体来说，CB-101耐受性良好。 基于这些初步临床数据，Caribou 计划进入剂量递增阶段，此次的6名患者输注的是4000万个 CAR-T 细胞，下一个队列将进行 8000万个 CAR-T 细胞的输注。 Caribou Biosciences

Jennifer Doudna（左） ，Rachel Haurwitz（右） Caribou Biosciences 成立于2012年，由 CRISPR 基因编辑奠基人、2020年诺奖得主 Jennifer Doudna 和她的学生 Rachel Haurwitz 创立，后者担任公司 CEO。 2021年7月，Caribou Biosciences 登陆纳斯达克上市，这也是继 Intellia Therapeutics 之后，Jennifer Doudna 创立的又一家上市公司。 Caribou Biosciences 致力于通过 CRISPR 基因编辑技术开发下一代“现货型”CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法， 解决宿主免疫系统对异体细胞疗法的排异反应，让更多癌症患者受益。 研发管线 目前，Caribou 共有4款自研管线，以及2款与艾伯维合作研发管线。 自研管线中，3款为 CAR-T 疗法，1款为 CAR-NK 疗法。3款 CAR-T 疗法均针对血液系统恶性肿瘤， 其中进度最快的是  CB-010 ，这项靶向 CD19 的 CAR-T 疗法，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，目前正在进行1期临床试验。CB-011 目前正在申请临床试验，这项靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。CB-012 将于明年提交临床试验申请，这项靶向 CD137 的 CAR-T 疗法，用于治疗急性髓细胞白血病。 而 CB-020 则是一款基于 iPSC 的 CAR-NK 细胞疗法，用于治疗实体瘤，具体靶点信息将在今年第四季度公布。 CB-101 使用的是 Cas9-chRDNA 编辑技术，其他管线均使用 Cas12a-chRDNA 编辑技术。  

此外，Caribou 还有与艾伯维合作的两款基于 Cas12a-chRDNA 的 CAR-T 细胞疗法项目，具体信息尚未公开。 Rachel Haurwitz 表示，在未来还会看到 Caribou Biosciences 的更多可能性，Caribou 正在探索精准细胞疗法在肿瘤以外疾病的应用，将 iPSC 扩展到 NK 细胞以外的领域，以及将 Cas12a-chRDNA 平台应用于体内治疗。 参考资料： https://www.cariboubio.com/ https://cariboubio.com/in-the-news/press-releases/abbvie-and-caribou-biosciences-announce-collaboration-and-license-agreement https://investor.cariboubio.com/news-releases/news-release-details/caribou-biosciences-announces-positive-initial-data-cb-010-anti