ADC、抗体生物药与细胞基因产品研发生产门槛高

生物药与细胞与基因相关产品涉及的研发及生产门槛较高

生物药研发涉及较高的门槛，在生产方面也涉及较为复杂的工艺生产工艺和技术。生物制品包括抗体（单克隆抗体、多特异性抗体）、抗偶联药物（ADC）及 mRNA。

ADC

ADC 药物涉及化学小分子、连接子与生物大分子三部分，涉及的工作量较大。ADC 药物的生产涉及抗体生产、毒素与连接子合成、偶联过程和纯化，以及制剂灌装等流程。

偶联反应需要关注反应浓度、投料量、时间、缓冲体系、pH 等因素，且过程中涉及放热反应，需要进行温度控制。

连接子与抗体进行偶联的过程中，需要控制抗体上所连接的毒素数量（DAR），从而保证了药品的均一性。若毒素药物的连接不能准确控制，产出的 ADC 药物均一性较差，裸抗、连接子毒素、DAR过高和过低的 ADC 的混合物会影响全身毒性暴露从而带来安全性问题。

ADC 药物涉及高活性毒素，需要进行设施设备清洁管理杜绝交叉污染，同时需要做好人员和环境的安全防。为了保障稳定性 ADC 药物往往以冻干形式存在，涉及到冻干灌装的工艺。

抗体类药物

抗体类药物生产主要涉及两个主要步骤——（i）上游加工：依赖于来自哺乳动物细胞的细胞系生产抗体；（ii）下游处理：包括从细胞和细胞碎片、处理介质和其他杂质中回收、纯化和分离单克隆抗体。

在过去几年中，抗体类药物的上游加工有了很大的改进，然而下游加工仍然是治疗性单克隆抗体生产的瓶颈。

下游纯化步骤一般包括澄清、抗体补获、病毒灭活、抛光（Polishing Step）、过滤病毒和最终制成制剂。抗体捕获的过程中需要涉及 Protein A，Protein A 价格昂贵需要尽量提高使用率。同时，Protein A 的质量也会影响到捕获的效果。

细胞与基因产品

细胞与基因相关产品

从生产方式分类，基因治疗常用病毒载体可分为非复制型病毒载体和可复制型病毒载体，其中可复制型病毒载体分为病毒产品可复制和不可复制两种。

慢病毒与腺相关病毒均属于非复制型病毒载体，需要通过瞬转的方式进行组装，涉及原料包括质粒和原材料细胞库。瞬转生成更多的病毒必须要培养更多的细胞，工艺放大性差，大规模生产的控制相当复杂。同时，生产涉及复杂的纯化过程，在进行富集的过程中杂质也会被富集，需要对杂质进行富集。

溶瘤病毒属于可复制型-病毒本身可复制，通过毒种扩增，关键在于建立毒种库，需要研究毒种库稳定性及能否在逐级放大的过程中保持毒种稳定性。

Bac-AAV 与逆转录病毒均属于可复制型-病毒本身不可复制，生产中使用可复制的病毒载体或细胞系的扩增来进行扩增。关键原料涉及毒种库或产毒细胞库，需要在逐级放大的过程中保证毒种或产毒细胞的稳定性。同时，还需要对病毒进行清除。

病毒载体产品的生产具有一定的特殊性，涉及生物安全问题，需要防止对厂区的污染及交叉污染问题。另外，病毒载体产品的生产放大并非线性放大，需要在研发、临床和商业化的过程中保证工艺的一致性。

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