第126弹 55岁男性，浆膜炎+急性肾功能衰竭+蛋白尿

第125弹

55岁白人男性，因左侧胸痛放射至肩部2天就诊，数周内有干咳、疲劳、下肢水肿、关节痛、食欲不振和轻度体重减轻。门诊发现血红蛋白下降（从 15.8 g/dl 下降到 10 g/dl），做结肠镜检查，结果为阴性

既往史：高血压、2 型糖尿病和高脂血症

实验室检查：

• 影像学未发现肺栓塞，但显示轻度肺血管充血、肺部毛玻璃样混浊、心脏肿大、轻度左心室肥大、中度心包积液（无填塞）、少量腹腔和盆腔积水；心电图符合心包炎 

• 其他检查显示急性肾功能衰竭、肾病范围蛋白尿、低补体血症和自身免疫血清学阳性（见下表）

患者以心包炎和心包积液入院治疗，开始服用阿司匹林和秋水仙碱，早期症状明显改善。患者符合系统性红斑狼疮的诊断标准，做肾活检

1免疫荧光

IgG 3+，IgA 3+ ，IgM 1-2+, C3 3+，C1q 2+，kappa 1-2+ 和 lambda 2-3+，呈弥漫性、颗粒状沉积于、主要沉积于系膜和毛细血管袢。NELL1、EXT1 和 EXT2染色为阴性

发现IgG沿 TBM 和 Bowman 囊壁局部颗粒状沉积，另外近端小管的刷状缘位置强阳性。LRP2 抗体染色显示沿近端小管刷状缘呈强阳性，同时在基底膜侧呈局颗粒状阳性

2光镜

26个肾小球，1全球硬化（废弃型），其余小球伴有系膜基质扩张伴细胞增多。2个小球有节段性毛细血管内细胞增多，主要是单核细胞和少量的中性粒细胞，伴有核破裂。1个小球有节段性纤维素样坏死伴细胞新月体。有灶性急性肾小管损伤和红细胞管型，但间质没有明显的炎症。轻度间质纤维化和肾小管萎缩（10%）

3电镜       

显示系膜区大量电子致密沉积物，但上皮下未见离散的电子致密沉积物

Q诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

• 狼疮肾炎（ISN/RPS III 级） 

• 抗 LRP2 肾病

随访：

• 通过血清学检测证实 ABBAD 的诊断，间接免疫荧光显示抗肾小管刷状缘抗体阳性，滴度为 1:10（阴性 <1:10） 

• 患者使用泼尼松（60 mg qd）和霉酚酸酯（1.5g Bid） 

• 肾活检后 18 天因血肌酐升高（1.93 mg/dl）和高钾血症再次入院。停用霉酚酸酯，改用甲基强的松龙脉冲（1 g，3 天脉冲）和静脉环磷酰胺。3 天后，血肌酐下降至 1.10 mg/dl

• 患者出院后接受泼尼松（60 mg qd），缓慢减量并每月静脉输注环磷酰胺。在 4 次环磷酰胺输注后，血清肌酐降至正常范围内（1.0-1.1 mg/dl），同时蛋白尿显着减少（尿蛋白/肌酐 0.8 g/g）。超声检查显示少量残余心包积液

抗 LRP2 肾病

• 最开始时被称为抗刷状缘抗体疾病，后来证明其抗原为LRP2 

• LRP2又称为megalin、gp330，在近端小管上皮细胞中，它与和cubilin协作，介导白蛋白和免疫球蛋白的内吞

• LRP2和足细胞：在大鼠中，由 LRP2 和相关抗原可以诱导膜性肾病（Heymman nephritis）；在分离的人肾小球和培养的人足细胞中，是有LRP2表达的。组织染色显示肾小球毛细血管壁有节段性阳性表达，只是表达量很低（见下图）；有研究发现LRP2 有助于Fabry disease患者的足细胞摄取酶替代药物 

• LRP2 在肺、附睾、甲状旁腺、甲状腺、胎盘、脉络丛、内耳迷路细胞、眼睫状上皮、小肠、子宫内膜、输卵管和乳房等多种器官中表达，所以其抗体产生的部位不是很确定。当然肾脏损伤启动局部针对LRP2的抗体是最有可能的，如下图所设想的

• 在多达 40% 的狼疮、87% 的类风湿性关节炎、35% 的系统性硬化症和 3% 的白塞病患者中发现了LRP2 自身抗体。在克罗恩病、 溃疡性结肠炎、和自身免疫性甲状腺炎患者中也有发现。另外，CD69 自身抗体与 LRP2 中的部分氨基酸序列同源。在类风湿性关节炎中，所有抗 CD69 阳性样本都与 LRP2 发生反应 

• 临床特征：大多数患者年龄>65岁，有肾病性蛋白尿。约50%的患者迅速进展到ESRD，其余患者符合慢性进展的标准 

• 诊断：病理表现为在小管基底膜侧和/或刷状缘侧、以及鲍曼氏囊壁检测到IgG（以IgG4为主，也有IgG1的报道），小球毛细血管壁有节段性IgG沉积。光镜可以看到小管损伤。电镜可以有TBM上及内侧电子致密物沉积。确诊依赖于血清中LRP2抗体阳性，一般用间接免疫荧光测定

• 抗 LRP2 肾病的鉴别诊断主要包括SLE、IgG4病和特发性低补体肾小管间质性肾炎 

• 狼疮肾炎可以有肾小管基底膜侧的IgG染色，但不会有近端小管刷状缘侧的染色。应该注意的是，只有 50% 的抗 LRP2 肾病存在刷状缘的 IgG 染色，很多以近端小管基底膜侧染色为主要表现 

• 治疗方面由于病例较少，没有定论。以下为到2020年为止发表的16个病例的临床、病理表现

上期发散性思维的问题

肾小球高滤过vs肾小球肥大，哪个对小球硬化的贡献更大？

回答

从这个20多年前的研究可以看到，相对于1/3肾切除（control），4天和2周时，5/6肾切除有肾小球高滤过和肥大，而输尿管改道（ureteral diversion）只有高滤过，没有肥大。4周后，前者小球硬化的程度远远大于输尿管改道，说明小球肥大对小球硬化的贡献可能更大

本期发散性思维的问题

以下两张电镜图，哪个是轻链沉积病，哪个是抗 LRP2 肾病？

参考文献

1. Kidney Int Rep. 2020 Sep; 5(9): 1590–1594

2. Kidney Med. 2021 Jul 2;3(5):848-855

3. Clin Kidney J. 2020 Mar 19;13(3):281-286

4. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb;29(2):644-653

By 肾世风云·Haiyang