现代放射技术能否降低晚期肺癌患者发生辐射相关食管不良反应的风险？

姑息性胸部放疗(RT)可减轻晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的局部症状，但食管炎是常见的治疗相关不良事件。保留食管调强放疗（ES-IMRT）是否能在临床上显著减轻食管症状尚不清楚。 2 022年2月24日，著名顶级医学期刊《JAMA》在线出版了这篇“神奇”的研究，研究的题目为： Palliative Radiation for Advanced Central Lung Tumors With Intentional Avoidance of the Esophagus (PROACTIVE) 》 A Phase 3 Randomized Clinical Trial

在这篇文章中，为了探讨与标准放疗相比，ES-IMRT是否能实现减轻食管症状。 设计了一项针对主动避开食道的晚期中心性肺肿瘤的姑息性放疗（PROACTIVE），期间招募患者，并行数据分析，再对患者进行了长达1年的随访，纳入了6个三级学术癌症中心的90名患者，这些患者患有III/IV期NSCLC并且有资格进行姑息性胸部放疗。

在这项研究中， 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常规接受姑息性胸腔放疗（RT）治疗，以缓解肿瘤相关症状。 在这种情况下，当无法治愈时，中心范例是延长生存期和改善生活质量（QOL），同时最大限度地减少治疗负担和不良反应。姑息性胸部放疗传统上使用简单的前梁和后束进行，称为平行对（POP） ，该技术在大多数情况下不允许特异性避开食道。尽管与较低剂量相比，较高姑息剂量的放疗（例如10个分数中30Gy）与总生存率（OS）的适度改善有关，但这种剂量水平的代价是食管炎和吞咽困难的风险增加。 这有时会导致 剧烈疼痛、体重减轻，偶尔住院治疗。

一项Cochrane评价对不同剂量的NSCLC姑息治疗的随机临床试验进行了比较，结果显示，此类剂量方案的3级或更高食管炎发生率为25.7%，接受较低剂量（例如5次组分为20 Gy）的患者为22.3%。

现代放疗技术可能能够减轻这种食管炎的发生率。调强放射治疗（IMRT）是一种技术，可提供与肿瘤靶标高度适形的RT剂量分布，从而实现最佳的健康组织保留。尽管IMRT资源密集程度更高，成本更高，但局部晚期NSCLC的高剂量治愈性RT剂量对其剂量和临床益处已有充分的记录。

相比之下，在使用姑息性RT剂量时，前瞻性地评估IMRT潜在效用的数据有限。先前的一项建模研究表明，在治疗姑息性胸部放疗患者时，使用食管保留（ES）-IMRT 可将症状性食管炎的发生率降低至 2%。

由于无法治愈的NSCLC患者的预期寿命有限，因此减轻任何姑息治疗对QOL的损害至关重要。因此，进行了这项3期随机临床试验，以测量ES-IMRT对不治之症NSCLC中治疗相关食管毒性作用的影响。

患者招募情况：

患者年龄为18岁或以上，东部合作肿瘤学组表现状态为0至3，预期寿命为3个月或更长时间，并且晚期NSCLC（定义为美国癌症联合委员会第7版III/ IV期）不符合治愈意图治疗的资格。允许同时对胃或肝脏以外的转移部位进行姑息性放疗，因为对这些部位的放疗可引起影响主要终点的症状，而与随机化组无关。允许先前计划的全身治疗，前提是在放疗前 2 周内、与放疗同时或在放疗后 2 周内均未给予任何治疗。患者在预期的标准非IMRT治疗计划中要求至少5cm的食道。

主要的排除标准包括既往胸部放疗、妊娠/哺乳期、禁止放疗的严重躯体合并症、严重的食道疾病以及无法参加整个放疗程或计划的随访。也不允许与胃发生场重叠的放射治疗，因为它对感兴趣的终点有潜在影响。

使用计算机生成的随机化列表将患者分配到组，其中排列的块数为6（在研究完成之前只有统计学家知道块大小），按预期剂量分层（5个分数中20 Gy，10个部分30个Gy）。患者在收到完整的入组表和其他监管文件后被分配。这些文件被传真到协调中心，治疗分配通过电子邮件传达。无论是患者还是入组医生，都没有对治疗分配视而不见。

程序支持：

所有患者均接受了4维计算机断层扫描模拟，并采用3mm厚的连续切片进行放疗计划。模拟是在治疗位置，如果可能的话，手臂放在头顶上方。根据国际辐射单位委员会的定义，在随机化之前划定了靶标和有风险的器官轮廓。

现场食道的最小长度（定义为食道在其周围任何一点接受处方剂量>50%的长度）被规定为至少5厘米用于入组。在随机化之前，创建了标准的RT计划并将其上传到中央办公室，以确认5厘米的食道将在治疗区域内，并避免在随机化后对标准计划进行任何更改。如果将患者随机分配到对照组，则按设计提供标准RT计划。如果随机分配到 ES-IMRT，则创建了一个 IMRT 计划。完整的 RT 计划详细信息可在补充部分 2 的电子附录中找到。如果辐射靶标（即计划肿瘤体积）和食道在附近，则计划的设计使得食管约束在RT计划优化过程中优先;在某些情况下，肿瘤靶标受到损害，以实现食管计划约束。在试验激活之前，每个参与站点完成了2个测试规划案例，以确保协议的依从性。

结果：

主要研究终点是放疗后2周的食管QOL，由癌症治疗功能评估：食道（FACT-E）问卷的食管癌亚量表（ECS）测量。较高的 ECS 评分与 QOL 的改善相对应，总评分有 2 到 3 分的变化，被认为具有临床意义。次要终点包括毒性事件（使用不良事件的通用术语标准评分，由护士使用标准化量规询问患者的症状进行4.0版评分），肺QOL，一般QOL和OS，定义为从随机化到死亡的时间。成本效益和计划剂量学比较的额外次要终点将在今后的分析中报告。

患者在基线和每次预定随访时完成了癌症治疗的功能评估：一般（FACT-G），FACT-E，癌症治疗功能评估：肺（FACT-L）和EuroQOL 5维5-Level（EQ-5D-5L）问卷，分别在放疗后2周，4周，8周，3个月，6个月和1年。在相同的监测时间点，使用不良事件的通用术语标准（4.0版）评估不良事件。额外的监测、实验室和影像学检查由肿瘤治疗医生自行决定。

在这篇文章中，结果表明：在试验中，使用ES-IMRT并不能明确改善食管生活质量，但减少了正在接受姑息性胸部放疗的晚期肺癌患者的症状性食管炎，这种技术具有转化为临床实践的价值。