【讲座速递】罕见病用药研发与申报

5月11日，蔲德基金会与深圳奥祺联合举办的“罕见病用药研发与申报”线上专题讲座圆满举行。本次专题讲座群贤毕集，大家对罕见病申报策略等问题展开了热烈讨论。现将本次会议的简要内容和重点讨论问题分享给大家。

第一部分：罕见病定义及政策概况

中美欧对罕见病的定义不尽相同，在中国，罕见病尚没有明确法规层面的释义。2018年5月，国家卫健委首次发布《第一批罕见病目录》，以目录的形式确定了罕见病的定义。2021年9年11日，在中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会上，《中国罕见病定义研究报告2021》发布。报告对罕见病的定义提出了最新修订和完善，即“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病”。

近年来，罕见病患者的用药问题日益受到国家层面的高度重视。国家陆续出台了一系列政策红利，如加速罕见病药品审评审批，公布国家罕见病名录，在医保目录调整中优先考虑罕见病等政策，以提高罕见病药物的可及性。

2022年5月9日，新版《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》第二十九条规定，国家鼓励罕见病药品的研制和创新，对批准上市的罕见病新药给予最长不超过7年的市场独占期。

第二部分：罕见病目录申请

国家卫健委官网公布的《对十三届全国人大四次会议第9415号建议的答复》中提到，国家卫健委已按照规定适时启动第二批罕见病目录的遴选工作，处于材料审核阶段。截至目前，已陆续收到相关部门提交的增加病种申请的相关材料200余份。罕见病目录增加病种如何申请也是本次讲座中业界同行比较关心的问题，会后我们也做了相关申请流程的梳理（如下图）。

根据国家卫健委发布的《罕见病目录制订工作程序》：国家有关部门、省级卫生健康行政部门、国家级行业学会或协会、民政部注册登记的相关民间组织，可以提出增加目录病种的申请，并向国家卫健委——罕见病诊疗与保障专家委员会办公室提供申请材料并填写《罕见病目录申请表》，申请材料包括上图五个部分的内容。国家卫健委负责后续的审核资料与目录发布等工作。

第三部分：罕见病药物上市申请的快

速通道

目前NMPA基于中国国情建立了4条特殊审评加速通道，包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序，在不同阶段提高创新药审评审批效能，缩短审评时限，加速创新药研发上市。

申请人在药物研发早期至申请加速审评审批通道期间、临床试验期间或上市申请前均可向CDE提出沟通交流申请，以更好地结局药物研发到上市阶段的问题。

第四部分：罕见病用药审批成果及医

保概况

在罕见病药物注册审批方面，NMPA从2018年11月开始到2020年10月，三次共推出81种境外已上市临床急需新药名单。目前通过临床急需境外新药优先审批审评获得中国上市的21种罕见病药物覆盖罕见病病种包括黏多糖贮积症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、脊髓性肌萎缩症等。

2018年，国家医保目录首次大面积纳入罕见病药物。2020年3月1日，新版医保目录正式实施，新纳入七个罕见病药物，涉及亨廷顿舞蹈症、多发性硬化、特发性肺纤维化等罕见病。

第五部分：答疑环节

问题一

Q1

中美欧对罕见病的定义各不相同，如在欧美地区已被列为罕见病的疾病，在我国是否也可以被定义为罕见病？罕见病目录如何申请？公共卫生方面急需的药品又如何界定？

A

1. 现阶段，罕见病在我国没有明确的法规层面的释义。不同国家、地区罕见病的发病率可能不同，因此在欧美地区已被列为罕见病的疾病，在我国是否被列为罕见病也不是一概而论的。除了根据进入国家卫健委罕见病目录名单来判断外，罕见病定义的最新规范就是参考《中国罕见病定义研究报告2021》。

2. 另外，民间组织可根据国家卫健委发布的《罕见病目录制订工作程序》申请进入国家罕见病目录名单(申请流程会后我们也补充如上文)。

3. 公共卫生方面急需的药品与罕见病目录品种申请不同，公共卫生方面急需的药品由国家卫生健康主管部门等有关部门提出并公布，而不能由相关民间组织主动提出申请。

问题二

Q2

根据《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》，申请人在不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请突破性治疗药物程序。而在CDE已公布的突破性治疗药物名单上，很多药物是在开展Ⅲ期临床试验后申请突破性治疗药物程序并批准的，申请时限要求是否非硬性规定？

A

原则上，申请人可以在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段，通常不晚于Ⅲ期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。有些企业可能基于在Ⅲ期临床试验开展一段时间后，能够获得更多的临床数据表明产品具有更明显的临床优势，以达到申请突破性治疗药物程序的适用资格，这种情况也是有的。

问题三

Q3

突破性治疗药物程序与附条件批准程序的区别是什么？

A

首先罕见病用药基本上都是能够申请到优先审评审批程序资格的。优先审评审批的优势主要是将200天的审评时限缩短到130天。对于突破性治疗药物程序，法规中明确定义：必须属于1类新药和2类改良型新药才能申请，而附条件批准程序并无要求，因此突破性治疗药物程序的适用范围也相对较窄。对于附条件批准程序，可以简化临床试验以加速审评审批，但是对于上市后研究要求有硬性规定，如果上市后研究不能证明其获益大于风险的，NMPA将按程序注销其药品注册证书，此项规定是其他加速路径没有的特点。总体来看，我国4种加速审评程序并非相互孤立，各种程序之间既存在差异又相互关联。若一个新药在开发及申请上市阶段能够同时获得多种加速审评程序的认定，则可显著加速药物研发及上市进程。

问题四

Q4

关于罕见病临床研究是否一定要用RCT的标准去评判？是不是可以参照肿瘤药物的特例，开展相关单臂试验也可以？

A

RCT确实是我们临床研究的金标准，但是由于罕见病的病例较少，临床入组带来较大困难，我们在罕见病申报过程中也可以采用真实世界的研究，给我们的申报提供相关支持性数据。对于是否可以只开展单臂试验，也是需要根据罕见病的具体情况，单臂试验较随机对照试验的证据级别低，试验结果存在一定的不确定性，因此当计划以单臂研究支持药物上市时，建议申请人就单臂试验的适用性、上市后要求预先与监管机构进行沟通交流。关于罕见病药物临床的研发，给大家简单总结如下：

以上就是本次“罕见病用药研发与申报”专题讲座的内容回顾。回溯历史，全国范围内对于罕见病的相关支持政策从无到有，政策利好从药物研发注册涉及到上市使用的各个阶段。在政策鼓励下，相信未来中国的罕见病市场将会迎来快速发展，有望带来更多的创新药物上市，以提高罕见病用药的可及性。