Seagen 8个ADC大盘点-上篇（上市4个ADC）

作为拥有已上市ADC药物数最多的药企，Seagen目前拥有3个自主研发的上市ADC，1个合作开发的上市ADC，另外还有4款正处于临床阶段的ADC，不管是自研还是合作开发，此8款ADC的linker-payload均采用了MC-VC-MMAE。       上市的自主研发的3款ADC分别为：BrentuximabVedotin（靶向CD30，2011年上市，商品名Adcetris）；Enfortumab Vedotin（靶向Nectin-4，2019年上市，商品名Padcev ）；tisotumab vedotin （靶向TF，2021年上市，商品名Tivdak）。1个合作开发的上市ADC为：Disitamab Vedotin（靶向Her2，2021年上市，商品名爱地希，荣昌开发）。     

处在临床阶段的4款ADC分别为：Ladiratuzumab vedotin（靶向LIV-1，目前处于临床二期，与默沙东合作）；SGN-CD228A（靶向CD228，目前处于临床I期）；SGN-B6A（靶向ITB6，目前处于临床I期）；SGN-STNV（靶向STn，目前处于临床I期）。     2.1 Adcetris      

Adcetris的抗体部分为 靶向CD30 的嵌合 IgG1 单抗—cAC10，DAR值为4。从2011 年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6 个适应症。     cHL 的获批是基于一项多中心、单臂II期的临床（NCT00848926），在接受3周一次的1.8mg/kg Adcetris的102例自体干细胞移植后复发或难治性 cHL 患者中，ORR（客观缓解率）达75%，其中CR（完全缓解率）为34%，DCR（总体疾病控制率）高达96%。另外，mDoR（中位缓解持续时间）为6.7个月，mPFS为5.6个月，12个月 OS 为89%，值得一提的是对于 Adcetris 治疗后完全缓解患者（CR），mPFS 长达21.7个月。     

sALCL的获批也是基于一项多中心、单臂II期的临床（NCT00866047），在接受3周一次的1.8mg/kg Adcetris的58例复发或难治性 sALCL患者中，ORR为 86%，其中CR高达57%，mPFS为13.3个月。      

此两项适应症在2011年的获批结束了1977年以来HL和sALCL 无新药获批的历史，2020年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2两项 III 期临床试验的五年更新结果，奠定了Adcetris 针对 cHL 和sALCL 的一线治疗地位。该药于 2020 年5月在中国获批上市，用于治疗复发或难治性sALCL 或 CD30 阳性HL 成人患者。   

销售额方面，2020 年 Seagen关于Adcetris 全球销售额高达6.59 亿美元，同比增长 5%，2021年Seagen全球销售为 7.06 亿美元，同比增长 7.1%。根据EvaluatePharma预测，2026年Seagen关于Adcetris的销售额会超过14亿美元，踏入重磅药俱乐部。           2.2Padcev      

Padcev的抗体部分为 靶向 Nectin-4 的全人源 IgG1 单抗—(AGS-22C3)，DAR值为3.8。2019年12月19日，FDA批准Seagen和Astellas联合开发的Padcev（enfortumabvedotin-ejfv）上市，治疗曾经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，2022年4月13，同适应症在欧盟获得批准。     

目前获批的适应症是基于一项名为EV-301 III期临床数据（NCT03474107），先前接受过铂类化疗和PD-1/ L1抑制剂的608名晚期尿路上皮癌患者,1.25mg/kg的 Padcev (on Days 1, 8and 15 of a 28-day cycle)的OS为12.88个月(n=301)，传统化药组为8.97个月。Padcev的mPFS为5.55个月，优于化疗组的3.71个月；另外， Padcev的ORR达到40.6%，其中CR为4.9%DCR为71.9％，明显优于化疗组7.9%的ORR，2.7%的CR，53.4％的DCR。     在UC适应症上，Padcev还与K药进行了联用的临床研究，另外和IMMU-132(TROP2-ACD)联用的临床目前也处于I期阶段。     

此外，Seagen还开展了关于膀胱癌相关的适应症，2022年2月15日，Seagen公布了Padcev一项名为EV-104的I期临床初步数据（NCT05014139 ），在已入组的不符合顺铂化疗的肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)的22名患者中，CR率高达36%。另外，和K药联用的治疗MIBC的两项III期也在开展当中，预计完成日期2026年。     

在更多实体瘤适应症的拓宽上，2020年开启了一项EV-202的II期临床（ NCT04225117），计划评估包括转移性乳腺癌、转移性鳞状细胞癌、转移性非小细胞肺癌、转移性头颈部癌、转移性胃癌、转移性食管癌、口腔癌、咽癌、喉癌等在内的240名患者的药效，此项临床和Nectin-4在实体瘤的广谱表达有关。     市场方面，2021年Seagen关于Padcev的销售额为3.4亿美元，合作企业Astellas的销售额为1.24亿美元。随着后续适应症的拓宽及更多国家和地区的获批，2026年Padcev的全球销售额预计可高达39亿美元。           2.3 Tivdak     

Tivdak的抗体部分为 靶向TF的全人源 IgG1 单抗，DAR值为4。2021年9月20日，FDA批准Seagen和Genmab联合开发的Tivdak上市，用于治疗在化疗期间或化疗后病情进展的复发性或转移性宫颈癌成人患者。     

目前获批的适应症是基于一项名为 innovaTV 204 II期临床数据（NCT03438396），101例先前接受过铂类化疗和 bevacizumab的复发性或转移性宫颈癌患者,在接受3周一次的2mg/kgTivdak后，ORR为24%，其中包括7%的CR,mPFS为4.2个月,mOS为12.1个月。     

除了已获批的宫颈癌适应症，Tivdak目前正在同步开展几项其他实体瘤的II期临床，在一项2018年开启的名为InnovaTV 207的临床中（NCT03485209），评估了包括结直肠癌、鳞状非小细胞肺癌、外分泌胰腺腺癌和头颈部鳞状细胞癌在内的250例实体瘤患者，2022年3月公布的临床数据显示，ORR为16%，DCR，mPFS，mOS分别为58.1%，4.2months以及9.4months，整体这么看数据并不算太好，后续估计还得按癌种细分。另外2019年开启的名为innovaTV208铂类耐药卵巢癌的II期临床。     

销售额方面，可能因为刚上市，2021Q4销售额仅300万，对未来销售额的预计也比Padcev低了一个数量级。           

2.4 RC48-ADC     

RC48-ADC的抗体部分为 靶向Her2的人源化单抗RC48，DAR值为4。2021年6月9日在中国获批，8月8日，Seagen以2亿美元首付款，以及潜在24亿美元总里程碑付款与荣昌生物达成一项全球独家许可协议，包括爱地希在一定地区内（主要指亚洲以外的其他区域）的全球开发和商业化的独占权。     Her2 ADC的综述推荐一篇荣昌生物2022年发表的《Noveldevelopment strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates》文章。和第一三共的DS-8201相比，荣昌的RC48在乳腺癌、胃癌上药效并不如DS-8201,但在尿路上皮癌(UC)中药效显著。     2022年2月17日，荣昌生物公布了2mg/kgRC48-ADC联合3mg/kg PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的最新临床进展。此为一项名为RC48-C014的I期临床，在36名患者中，ORR高达75%，其中CR为15%；一线治疗mUC患者的ORR为80%。在HER2高表达( IHC3+)患者的ORR则高达100%，HER2（ IHC2+）患者为 77.8%，HER2（ IHC1+）患者为 66.7%，HER2（ IHC0）患者为 50%。而第一三共在2022年ASCO泌尿生殖器的癌症研讨会上公布的T-DXD联合O药治疗HER阳性UC临床试验DS8201-a-U105结果显示，在HER2  IHC 2+/3+阳性患者中（n=30），ORR为36.7，其中CR为13.3%。     

RC48-ADC出海以后，当时尿路上皮癌的两家对比数据还未出，大家纷纷扬扬的在讨论Seagen为什么要买一个明显不如DS-8201的产品，最终都归结到Seagen可能对自家mc-VC-MMAE的技术情有独钟或者比较自信，而尿路上皮的数据出来后，参考Seagen本身已上市Nectin-4靶点的适应症，估计适应症上的考量因素也占了大的比重。     

小结     

本篇主要对Seagen的4个ADC进行了详细梳理，我认为重要的精华数据都在里面了，包括适应症，临床数据，销售额等。ADC的临床往往不是靶点的比拼，而是同一适应症下不同靶点的比拼，下篇会对正处在临床阶段的4个ADC再做一个梳理，重点就放在临床前研发数据上了。     

参考文献：   

[1] Zhang X ,  Huang A C , Chen F , et al. Novel development strategies and challenges foranti-Her2 antibody-drug conjugates[J]. Antibody Therapeutics, 2022.   

[2] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.515   

[3] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.438   

[4] https://www.seagen.com/