如何调整A型主动脉夹层患者围术期的心率改善预后？

心率对急性A型主动脉夹层患者的预测价值:一项回顾性队列研究

前言

       许多研究表明，心率（HR）是包括B型主动脉夹层在内的许多心血管疾病死亡的危险因素。然而，目前还没有临床研究接受全主动脉弓置换术联合象鼻技术（TAR）的急性 A 型主动脉夹层（ATAAD）患者 HR 与长期预后之间的关系。由于 ATAAD 的紧迫性和致命性，所有当前的指南都强调了紧急手术和血压控制的重要性。大多数指南对于 ATAAD 患者的目标 HR没有给出明确建议。尽管所有指南都建议使用 β 受体阻滞剂，但 β 受体阻滞剂主要用于控制血压和降低 dP/dt，而不是用于降低 HR。在 2011 年日本循环学会指南中，将心率控制推荐为急性主动脉夹层治疗中最重要的方面之一，但没有建议 HR 的具体目标。只有 2010 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会指南建议将心率逐渐降至 60 bpm 或更低的目标HR（I 类，证据级别：C）。同样，Nienaber 和Powell 在2011 年发表的一篇评论中建议将 60-80 bpm作为急性主动脉综合征的初始药物治疗的目标心率，但他们也没有提供任何相关的临床试验。因此，本研究旨在评估 HR 与全主动脉弓置换+象鼻支架技术长期死亡率之间的关系，并探讨接受 TAR+FET 患者 HR 的转折点。

方法

数据收集

       本研究获得中国北京阜外医院伦理委员会的批准并获得知情同意后，作者对 2009 年 12 月至2015 年 12 月期间接受 TAR+FET 的所有 ATAAD 患者进行了这项回顾性观察研究。ATAAD 是通过观察在症状发作后 14 天内发生的将升主动脉中的内膜与外膜分开来定义。TAR+FET 手术技术被视为需要修复主动脉弓的 ATAAD 的标准疗法。术中使用心电图、脉搏血氧仪和 Intellivue MX700 监测患者在手术室的生命体征（左侧桡动脉和足背动脉压）。从病历和电子病历中回顾性收集人口统计学和住院临床变量相关数据，并通过电话和门诊复查对患者进行随访。当患者到达手术室时，每 5 分钟记录一次 HR，在我们的电子病历研究中使用麻醉诱导前 HR 的前三个值的平均值。长期死亡率定义为术后 5 年死亡率。血压被定义为麻醉前桡动脉和足背压力之间的较高值（根据收缩压（SBP））。肾病饮食四变量修正方程用于计算估计肾小球滤过率。肾功能不全（RI）定义为术前估计肾小球滤过率<90 mL/min或透析。

数据分析

       值表示为平均值±SD或患者人数（％），视情况而定。多变量逻辑回归模型用于确定长期死亡率的独立预测因子。为了最大限度地减少选择偏差并获得可比较的组，使用倾向评分匹配 (PSM) 分析来确认 HR 与长期死亡率之间的关联。使用“匹配”包执行“最近邻”方法的1:1 比率和 0.20 卡尺的 PSM。受试者工作特征曲线下面积（AUC）用于评估逻辑回归模型的判别性能。采用 Kaplan-Meier 分析法和 Cox 回归分析对长期生存率进行分析。预测模型是使用 Cox 比例风险模型的预测 5 年风险平均值通过 R 软件包中“生存”包的“coxph”函数构建的（R 统计计算基金会，维也纳，奥地利）。使用R软件包中的“survminer”和“ggplot2”包年龄可视化Kaplan-Meir 生存分析。R 软件包 V.3.5.1 用于分析数据，GraphPadPrism V7.0for Windows (GraphPad Software, San Diego, California, USA) 用于数据分析和可视化。双尾 p 值 <0.05 被认为具有统计学意义。

患者与公众参与

       患者或公众未参与我们研究的设计、实施、报告或传播计划。

结果

一般资料

       从 2009 年 12 月到 2015 年 12 月，960 名ATAAD患者在阜外医院做过手术（表1)。其中TAR+FET 746人，随访期间剔除后39人失败，共有 707 名患者参加了这项研究。 707例患者的临床特征见表1。同时增加手术方式包括主动脉瓣修复22例，主动脉根部置换227例，二尖瓣手术9例，冠状动脉旁路移植术76例。患者的平均年龄为 46.6±10.4 岁，男性居多（78%）。在 29 个月的中位随访期间（范围，5-77 个月）95 名患者死亡。

HR与估计的长期死亡率之间的关系

      在多变量逻辑回归分析中，HR (p<0.001)、年龄 (p<0.001)、RI (p=0.033)、射血分数(EF) (p=0.005)、体外循环时间(p<0.001) 和术中失血（p=0.002）被确定为估计的长期全因死亡率的独立预测因子。在调整人口统计学数据、心脏手术史和术前检查结果后，上述六个变量仍然与长期全因死亡率独立相关（表 2）。

       当本研究用舒张压或平均血压代替 SBP 时，结果相似。通过引入 HR，Logistic回归模型的辨别力得到显著改善（AUC 增加 0.04，p=0.024；图 1）。根据 Kaplan-Mieier 曲线，与较低的 HR 相比，增加的 HR 与较低的累积存活率显著相关（图 2）。

       此外，在单变量 Cox 回归分析中，HR 每增加 5 bpm 与全因死亡风险增加 11.8% 相关，并且对其他变量的额外调整并未改变关联的显著性。然而，本研究未能发现急诊室心率（定义为患者到达急诊室时第一次心电图的心率）与长期死亡率之间存在显著关系。如图 3A 所示，与长期幸存者组相比，在长期非幸存者组中观察到 HR 显著“右移”（p<0.001）。使用 Kaplan-Meier 分析作为术前 HR 函数估计的长期生存率如图 2 所示。HRs ≤60、60-70、70-80、80-90、90-100、100-110 和 >110bpm 分别与 3.9%、4.0%、3.8%、7.2%、9.5%、10.1% 和 14.4% 的年死亡风险相关，这表明当 HR > 80 bpm 时死亡风险急剧增加。为了确认风险预测的 HR 的适当临界值，观察到一个关键点（HR 为 80 bpm），即当 HR>80 bpm 时，估计的长期死亡概率急剧增加（图 3B，C）。匹配了 266 对患者，所有协变量均平衡良好（图 3D）。

       在匹配的队列中，术前 HR > 80 bpm 的患者术后 30 天和长期死亡率显著高于 HR ≤ 80 bpm 的患者（均 p<0.01）。PSM分析结果如表 3 所示。值得注意的是，与 HR ≤80 bpm 相比，术前 HR >80 bpm 的长期死亡率几乎增加了三倍。

用于估计长期死亡率的便捷预测工具

       为了将接受 TAR+FET 的患者分类到不同的风险区域，本研究根据所有术前独立风险因素（HR、年龄、RI 和 EF）创建了风险分层列线图（图 4）。本研究在给定的 HR、年龄、RI 和EF 值下计算接受 TAR+FET 的患者的长期死亡率概率。列线图的 AUC为0.72（95% CI 0.67 至0.77）

重新计算术后 30 天死亡率

       为了进一步巩固研究结果，本研究用术后 30 天的死亡率重新计算了上述结果，发现本研究结果保持稳定（见表2）。此外，为了将 39 名未接受随访的患者造成的偏差降至最低，本研究将他们的数据输入为长期死亡率或长期生存率，结果相似。长期死亡率的单变量和多变量 Cox 回归分析显示了类似的结果。

讨论

       本研究是第一个系统地评估 HR 与长期死亡率之间的关联的研究，并发现了一个临界 HR，并建立了一个方便的预测模型来预测接受 TAR+FET 的 ATAAD 患者的长期死亡率。本研究还使用综合方法来进一步巩固了研究结果。本研究证明 HR 是影响接受TAR+FET 的患者长期死亡率的独立危险因素，较高的 HR 与显着增加的长期死亡率相关。这些发现与 Zhang 等人的研究结果一致，该研究分析了 360 名急性主动脉夹层患者，发现 HR 较慢的患者的住院生存率更高，尽管这没有统计学意义 (p=0.064)。同样，Suzuki 等人通过分析国际急性主动脉夹层登记数据库全球登记数据库分析了 1301 名急性主动脉夹层患者，结果表明使用 β 受体阻滞剂与 A 型和 B 型主动脉夹层患者的预后改善有关。这一发现支持本研究的结果。重要的是，本研究发现 80 bpm 的临界 HR 与长期死亡率的急剧增加有关。 HR > 80 bpm 患者的长期死亡率几乎是 HR ≤ 80 bpm 患者的三倍。因此，HR > 80 bpm 可被视为 ATAAD 患者接受 TAR+FET 的独立危险因素。主动脉夹层的积极药物治疗最早是在 1960 年代提出，其作者将降低 SBP 和降低左心室射血率 (dP/dt) 确定为药物治疗的两个主要目标。根据以往的研究，当 HR 降低时，血压和左心室 dP/dt 都会降低。这可能是慢 HR 与 ATAAD 患者长期死亡率改善相关的主要原因。此外，据报道，HR与各种疾病的预后有关。一项研究在 12 项队列研究中招募了 112 680 名受试者，报告称，休息 HR 高于约 65 bpm 与心血管和全因死亡风险之间存在持续增加的关联。

       同样，Wang 等人分析了开滦研究中的 92 562 名参与者，并证明 HR 升高与心肌梗死和全因死亡风险增加独立相关。这些大型临床调查可能有助于从另一个角度解释本研究中较慢 HR 的好处。大家普遍认为，更快的 HR 对严重主动脉瓣关闭不全 (AR) 是有益的，因为它可能会缩短 AR 发生的舒张期。在本研究中，260 名患者患有中度至重度 AR，但我们并未发现 AR 患者术前 HR 与长期死亡率之间存在显着关联。这一结果与 Yang 等人的研究一致，该研究调查了 820 名中度至重度 AR 患者。他们证明了 HR 增加与全因死亡升高之间存在密切关联，这与人口统计学、合并症、基于指南的手术指征、高血压的存在和药物的使用无关。同样，Sampat 等人进行了一项观察性研究，该研究表明包括 756 名连续患有严重 AR 的患者，发现 β 受体阻滞剂治疗是 HR 较高患者生存率更高的独立预测因子。在以往的研究和指南中，血压控制是主动脉夹层患者的主要药物治疗目的之一。然而，这项研究未能证明血压与长期死亡率之间存在显着关系。因为这项研究仅包括接受 TAR+FET 的患者，研究并不确定血压影响的术前时间。事实上，本研究中的许多患者接受了血压控制治疗，本研究将血压定义为左侧桡动脉和足背压力之间的较高值。在本研究中，患者的血压高于既往研究，SBP≤100 mm Hg的患者仅占8.77%（62例）。这些差异可能导致不同的结果。

       本研究没有将术中危险因素纳入预测模型的开发，因为在手术开始前确定接受 TAR+FET 的患者长期死亡率的概率。在这项研究中，未能发现急诊科HR和长期死亡率相关性。因此，本研究建议无论患者到达急诊室时的心率如何，只要心率可以控制在 80 bpm 以下，患者就可以从心率降低中受益。

局限性

1.该研究的回顾性和观察性可能导致偏倚。为了减少选择偏差，本研究仅选择了一种手术类型（TAR+FET）并使用了 PSM 方法。

2.根据设计，本研究不能包括未接受手术或在到达手术室之前死亡的患者。

3.这是一项观察性研究，患者没有接受相同的术前治疗，因此本研究没有考虑术前用药。需要前瞻性随机试验来揭示术前 HR 控制与患者预后之间的关联，以降低该人群的长期死亡率。

结论

     HR 是ATAAD 患者长期死亡率的有力预测指标，HR > 80 bpm 与接受 TAR+FET 的长期死亡率显着增加相关。本研究建议结合 HR、年龄、RI 和EF 来预测接受 TAR+FEF 的患者的长期死亡率。

文献来源：

Zhou Yong,Luo Qipeng,Guo Xiaoxiao et al. Predictive value of heart rate in patients with acute type A aortic dissection: a retrospective cohort study.[J] .BMJ Open, 2021, 11: e047221.

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