ST2和Mr-proADM与SCLC的生存率密切相关

01、背景

肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。2022年2月，国家癌症中心在《Journal of the National Cancer Cente》发布了中国最新癌症报告，据报告数据显示，2016年，我国共新发约406.4万恶性肿瘤病例，其中肺癌新发82.8万，死亡65.7万，每天几乎约有1800多人被肺癌夺走生命，每30秒就有1人因它而死。 

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占肺癌总数的85%。SCLC恶性程度高、易转移、进展迅速，且SCLC患者普遍存在合并症，攻克SCLC的道路一直都异常艰难曲折。

本研究阐明了心血管（CV）循环生物标志物水平是否可以预测SCLC患者的预后，提示了生长刺激表达基因2蛋白（ST2）与肾上腺髓质素（ADM）在SCLC的临床危险分层和监测中的潜在应用。

02、方法

在临床试验期间连续采集血液样本，测定肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）、中区-前心房利钠肽（MR-proANP）、肽素、ADM和ST2。  

采用SPSS v27和STATA v16统计软件进行统计分析。

03、小结

3.1 研究人口

本队列共纳入252例患者，其中104例（41%）出现局限病变（LD）、148例（59%）出现广泛病变（ED）（表1）。测定MR-proADM、MR-proANP、ST2的基线水平。  

3.2 心血管生物标志物基线水平

对于MR-proADM、MR-proANP和肽素的浓度中位数分别为0.76nmol/L、75.6pmol/L和7.7pmol/L。相比之下，在年龄匹配的前瞻性人群队列（N=5415）中，MR-proADM、MR-proANP和肽素的浓度分别为0.75nmol/L、125.5pmol/L和9.6pmol/L。   

3.3 心血管生物标志物与临床预后

在未进行调整的Cox回归分析中，所有生物标志物均与生存相关，其中ED患者最为显著（表2）。在调整肿瘤分期、表现状态、年龄、性别、白细胞增多和低钠血症时，除Mr-proANP外，所有生物标志物均与预后有显著关联。

MR-proADM水平最高和最低的患者的中位总生存期（OS）分别为6.7个月和17.1个月（图1）。根据疾病程度进行的亚组分析显示，ED患者的总生存期HR为3.49（图1D）。   ST2在比较上、下四分位数时，中位OS分别为6.4个月和17.4个月（图2），根据疾病程度进行的亚组分析显示，ED患者的总生存期HR为3.43。（图2D）。

3.4 预测模型并联合生物标志物评分

结合CV生物标志物、临床预测因素和常规实验室参数的预测模型确定MR-proADM、ST2和肿瘤分期为1年生存率的主要预后因素。进一步考虑MR-proADM和ST2为联合生物标志物评分。   结合ST2和Mr-proADM的四分位数评分显示，与低四分位数患者的14.9个月相比，6-8分的中位数OS显著降低为7.0个月（图3）。

在ED患者中，联合评分为2-5和6-8的患者的中位OS分别为11.3和6.7个月（HR：2.04；95%CI 1.44–2.89；p<0.001）。在LD中，低四分位数评分对应的中位OS为22.9个月（N=75），而高评分患者（N=24）为9.8个月（HR：2.43；95%CI 1.46–4.04；p=0.001）。在两年的随访中，LD低评分组中41%的患者存活，而LD高评分组为8%。

基于Mr-proADM、ST2和联合评分的PFS估计显示，各生物标志物（尤其是ST2，p<0.001）与无进展生存期（Progression-free survival，PFS）之间存在较强的相关性。对于高评分和低评分的患者，中位PFS分别为5.2个月和8.1个月（p<0.001）

04、讨论

综上所述，本研究表明ADM和ST2的基线水平与SCLC患者的生存呈浓度依赖性，高水平的MR-proADM和ST2与患者的不良预后密切相关；ADM和ST2对既定的临床参数增加预后价值。此外，联合评分与PFS显著相关，进一步支持其预后价值。利用生物标志物识别SCLC患者潜在的CVD，可以优化抗肿瘤治疗前或治疗期间CV功能的干预措施，让患者受益。  

本研究有一定的局限性。首先，后续试验可通过心脏超声等方式确定生物标志物水平升高、患者死亡率增加是否是由于心力衰竭或其他应激条件。其次，根据纳入和排除标准，不太可能纳入显性、系统性疾病患者。此外，未考虑吸烟作为CVD和SCLC的主要危险因素的影响。

未来需要进一步的前瞻性研究来证实这一发现并加深对ST2和ADM在恶性肿瘤中的认识。

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