【麻海新知】术中吸入氧浓度与术后心肌损伤

背景

   氧疗已具有200多年的医疗实践史，可以增加组织氧合、防止缺氧，是术中麻醉管理及重症救治中关键的医学技术。世界卫生组织（WHO）建议将全麻插管患者的吸入氧浓度（FiO2）设为0.80，以防止手术部位感染。但鉴于高浓度氧的血管收缩特性对心血管系统造成的损伤，这一建议一直被视为存在争议。最近2项临床对照试验对术中吸入氧气的2240例患者的心肌损伤进行了前瞻性评估，未发现高浓度氧气吸入与心肌损伤之间的显著相关性。为此，研究者分析了一项大型国际队列研究，旨在确定术中吸入氧浓度升高是否与非心脏手术后心肌损伤（MINS）有关；并将该项观察性研究的结果与可能更可靠的对照试验结果进行比较。相关研究结果发表于2022年4月《麻醉与镇痛》杂志。

方法  

      这是对一项国际观察性研究数据进行的事后分析，从非心脏手术患者心血管事件队列研究（VISION）中选取了来自4大洲6家医院的9077例患者，时间为2007年~2011年。纳入标准：年龄≥45岁，在非心脏手术中接受了麻醉管理。排除标准：不需要住院过夜、术后没有测量肌钙蛋白（TnT）、没有FiO  2  的术中记录、未接受全身麻醉、拒绝签署知情同意。最终，6588例患者被纳入了数据分析（图1）。

非心脏手术的麻醉管理按当地实际情况进行。插管后至拔管前的时间里，每隔5min收集记录一次FiO2，主要的暴露因素为术中FiO2的中位数。分别于术后6~12h、术后第1、2、3d测定TnT。研究人员进行临床检查并记录结局事件。术后30d，患者被召回以确认临床结局。主要结局是术后30d内发生的MINS，判定阈值是TnT≥30 ng/L或高敏TnT（hsTnT）≥65 ng/L或增高的hsTnT介于20~65 ng/L之间且净增高值≥5 ng/L。次要结局包括术后30天内的死亡率和肺炎等。

统计分析分为两个部分，第一部分：根据FiO2中位数的五分位数对纳入的患者进行分组，用Logistic回归分析计算FiO2中位数（增加0.10）与初（次）级结局两者间关联的优势比（OR），并对以下风险因素进行校正：年龄≥75岁、男性、慢性心房颤动、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、卒中、外周血管疾病、高血压、术前肾小球滤过率、中高风险手术、手术时长。第二部分：根据研究地点、性别、年龄和冠状动脉疾病病史对主要结果进行亚组分析和交互作用检验。 

图1. 研究流程图（受试者筛查和入组）

结果  

      这项观察性研究检索了来自6个试验点（香港、克利夫兰、埃德蒙顿、德班、波哥大和吉隆坡）的9077例患者的数据，其中6588例患者的数据被纳入统计分析。纳入患者的平均年龄为62岁，其中一半是女性，最常见的合并症是高血压（49%）和癌症（31%）。总共有43%的患者接受了低风险手术（表1和表2）。术中  FiO  2    的整体中位数为0.46（四分位数范围0.39-0.56；5%-95%范围 0.32-0.95）。   

主要结局

808例患者发生了MINS（12%；表2）。在吸入氧浓度最低的分组（第1个五分位组；FiO2中位数0.34；FiO2范围0.21-0.37）中，83例患者发生了MINS（5.9%）。在吸入氧浓度最高的分组（第5个五分位组；FiO2中位数0.70；FiO2范围0.59-1.00）中，233例患者（18%）发生了MINS。FiO2的中位数增加0.10与MINS风险显著增加相关（OR，1.17；95% CI，1.12-1.23；P<0.0001；图2A）。最近的两个对照试验比较了80%和30%的围术期氧气吸入，报告了MINS的发生率分别为3.1% VS 4.0%，22% VS 24%（图2B）。

次要结局

总体而言，156例患者（2.4%）在术后30d内死亡，其中的14例患者位于FiO2的第1个五分位组中（1.0%），40例患者位于FiO2的第5个五分位组中（3.0%；表3）。30天全因死亡率与FiO2中位数增加0.10没有显著相关性（OR，1.07；95% CI，0.97-1.19；P=0.18；图2A）。2个对照试验中，死亡率的估计值位于95%的置信区间内（图2B）。191例患者（2.9%）发生了肺炎，FiO2增加0.10与肺炎相关性的OR为1.05（95% CI，0.95-1.15；P=0.34）。FiO2与心肌梗死的相关性有统计学意义（OR，1.14；95% CI，1.06-1.24；P=0.0006），FiO2与缺血性心肌损伤间也具有显著相关性（OR，1.16；95% CI，1.11-1.22；P<0.0001；图2A）。

探索性分析

5.1%的患者发生了手术伤口感染，FiO2增加0.10与其相关性的OR为0.81（95% CI，0.74-0.88）。FiO2 第5个五分位组（2.9%）和第1个五分位组（6.1%）手术伤口感染的发生率之间的差异与对照试验的结果相反；2项对照试验中，80%和30%的氧气吸入时手术部位感染的发生率分别为4.1% VS 3.9%和11% VS 11%（图2B）。研究者还评估了研究地点、年龄≥75岁和冠状动脉疾病病史等多个亚组中FiO2中位数和MINS之间的关系（表4）。FiO2与MINS的相关性与研究地点不同之间存在具有统计学意义的交互作用（P=0.0001），其中3个研究点的OR>1.10，而其余研究点中FiO2与MINS之间的相关性不显著。

表1. 全身麻醉下非心脏手术受试者的基线特征

表2. 受试者术中及术后的指标特征

表3. 全身麻醉下非心脏手术后受试者的结局 

表4. MINS主要结局的亚组分析

图2.  FiO2与心肺结局间的相关性 

结论

   术中高FiO2与非心脏手术后30d内心肌损伤明显相关，这与近期发表的临床对照试验的结果不一致。术中高FiO2与死亡率或肺炎没有显著相关性。

麻海新知的述评

   本研究是一项国际大型观察性研究，纳入了来自4大洲6家医院的6588例患者，通过检测术后肌钙蛋白（TnT）来评估术中不同浓度的氧气吸入对心肌损伤的影响；并探究高氧吸入与死亡率及肺炎的相关性。研究结果显示，术中高氧吸入与非心脏术后心肌损伤独立相关；其中，FiO2中位数每增加0.10，发生MINS的几率增加17%。而高氧吸入与术后30d内的肺炎和死亡率没有显著关联。  

既往关于高氧吸入的作用研究中，中性、负性、正性作用均有报道；而中性作用占主导。

今年早期发表的两项临床对照试验报道了高氧吸入的中性影响。第一项是针对高氧吸入的最大的对照试验，选取了5749名行结直肠手术的患者，按照2周的间隔交替吸入0.8和0.3的氧气。其中1647例在术后住院第一天进行了肌钙蛋白检测。这项研究发现高氧对心肌损伤、心脏骤停和30d死亡率没有影响（相对风险= 0.71；95% CI，0.44 -1.16；P=0.17)。另有一项临床随机对照试验（RCT）纳入593名有心血管危险因素的患者，评估了高氧吸入下行非心脏手术后3d内患者的心肌损伤，结果表明围术期高氧吸入对术后3d内的心肌损伤没有显著影响（未校正OR，0.85；95% CI，0.58-1.25）。此外，Mattishent等人的系统评价纳入17项随机试验以及大型注册研究和交替干预研究的数据，结果表明，没有确凿证据表明80%的氧气吸入与心肺不良事件、死亡率或入住重症监护病房（ICU）的风险之间存在关联。

与本文结果一致，高氧吸入的负性影响也被报道：有研究选取18名患有冠状动脉疾病拟行择期心导管置入术的患者，发现术中100%的氧气吸入使冠状动脉阻力增加40%，冠状动脉血流量减少30%；是导致心肌损伤的潜在因素。推测其负性影响的机制可能是高氧触发活性氧释放并介导了扩血管剂一氧化氮的降解，最终导致全身血管阻力增高、心脏指数下降。另一项包含73,000例患者的大型回顾分析发现，较高的FiO2与主要的呼吸系统并发症和30天死亡率呈剂量依赖性相关，但与心肌梗死风险并未显著关联（OR，1.24 ；95% CI，0.69-2.20）。

该研究也报道了高氧吸入的正性作用，即减少手术伤口感染，这与世界卫生组织的建议一致。但近期6项大型临床试验的结果与之相反：在减少手术伤口感染方面，80%的氧气吸入没有具有统计学差异的临床获益。

该研究存在以下局限：第一，麻醉管理中的吸氧干预是根据麻醉医师的个人偏好来进行设置的，并未标准化，是混杂因素之一；第二，虽然控制了一些重要的心血管和肺疾病风险因素，但未考虑肥胖、手术类型、术中手术体位等可能直接影响氧合、间接影响FiO2设置的混杂风险因素对术后心肌损伤的潜在影响。第三，诸如低血压、心动过速、出血和疼痛等围术期因素均可影响术后心肌损伤，但不同的研究地点对这些危险因素的非标准化处理可能对研究结果造成严重干扰。观察性研究检验假设的能力较强，且该研究中稳健的统计方法及主要结局较窄的置信区间均在一定程度上保证了结果的可信度；但诸如上述局限中未考虑到的混杂因素也很容易影响观察性数据的分析；导致与临床对照试验完全相悖的结论。因此，临床医生在将观察性的研究结果应用于临床管理时需要考虑重要的影响因素并保持谨慎。

氧疗是现代医学中应用最广泛的治疗手段，也是麻醉管理中不可或缺的重要组成部分。麻醉管理中的高氧吸入是把双刃剑；优点：可以减少术后恶心呕吐、延长缺氧耐受时间来处理紧急情况、预防手术部位感染；缺点：诱发肺泡氮气洗出导致吸入性肺不张、抑制缺氧性肺血管收缩导致肺内分流增加、加速电子传递链中羟自由基和超氧离子的形成导致氧化应激介导的损伤、增加远期病死率。

一方面，术中插管机械通气的麻醉状态下，单纯高浓度氧气吸入并不等同于足够的气体交换及循环血量，不一定使皮下和肌肉中的PtO2及 PaO2增加，也就不能降低手术部位感染。

另一方面，术中麻醉医师经验性非标准化地设置FiO2可能导致绝大多数患者氧含量的超生理状态，造成往往被低估甚至被忽略的高氧血症介导的心血管及肺部损害；而术中监测被称为第五生命体征的SpO2并不能发现高氧血症。2019年发表了首个关于围术期患者肺保护性通气策略的国际专家共识，建议机械通气期间应尽可能吸入最低浓度的氧气（≤40%）来维持正常血氧水平（SpO2≥94%），避免非必要的高浓度吸氧。但该推荐证据质量非常低，仍需进一步研究探讨。

围术期不同的FiO2与患者预后之间的风险与获益尚无定论，现有的临床对照试验及观察性研究的结果矛盾不一。需要开展更大规模的临床随机对照试验对围手术期氧合指标进行深入研究，探讨如何根据不同的手术类型及患者自身的特点选择术中最佳的FiO2。精准麻醉管理下的肺保护性通气策略应增加FiO2的规范化设置来显著提高以患者远期生存、整体预后为中心的临床获益。

汪婷 编译  

卞金俊 述评  

原文：  Sofie S Pedersen, Cecilie Holse, Clara E Mathar, Matthew T V Chan, Daniel I Sessler, Yingzhi Liu, Lin Zhang, Andrea Kurz, Mike Jacka, Alexandra Torborg, Thuli Biyase, Felix R Montes, Chew Yin Wang, Shirley Pettit, P J Devereaux, Christian S Meyhoff. Intraoperative Inspiratory Oxygen Fraction and Myocardial Injury After Noncardiac Surgery: Results From an International Observational Study in Relation to Recent Controlled Trials.  Anesth Analg. 2022 Apr 13  . doi: 10.1213/ANE.0000000000006042.

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