BJH：DRd方案治疗新诊断AL型淀粉样变性伴多发性骨髓瘤

DRd AL型淀粉样变性伴MM  

约12%-15%的多发性骨髓瘤(MM)患者会在临床病程中发生系统性轻链型淀粉样变性（AL型淀粉样变性）。根据最近发表的III期ANDROMEDA研究，达雷妥尤单抗、环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松治疗正在成为全身性AL型淀粉样变性患者的标准治疗（可参考梅奥Gertz：轻链型淀粉样变性的诊断、预后和治疗（2022更新））。但本研究排除了并存MM的患者；此外，伴有AL型淀粉样变性相关器官功能障碍的MM患者也多被前瞻性MM研究所排除。这一问题增加了MM相关全身性AL型淀粉样变性患者对治疗方案的需求。

近日《Br J Haematol》发表了日本的一项回顾性队列研究，作者在诊断时伴系统性AL型淀粉样变性的MM患者中，分析了达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)治疗的6个月血液学和器官缓解情况，结论是DRd方案可作为新诊断的MM相关系统性AL型淀粉样变性患者的有效治疗选择。

研究结果

研究共入组10例患者，根据IMWG标准诊断为MM伴系统性AL型淀粉样变性。所有患者均因年龄或器官功能障碍而不适合自体干细胞移植。

研究的患者特征总结见表1，其中一半患者年龄超过75岁，80%的患者为Mayo 2012 AL型淀粉样变性分期3/4期。此外所有患者均为Mayo 2004 3B期，属于预后尤其差的亚组，中位生存期仅3个月。根据AL型淀粉样变性器官受累标准，10例患者中的9例为心脏淀粉样变性，3例为肾淀粉样变性包括1例肾病综合征。所有患者最初均接受达雷妥尤单抗静脉给药（16 mg/kg/周），并在日本获批后改用达雷妥尤单抗皮下给药（1800 mg/周）；第1-21天口服来那度胺，28天/周期，所有患者每天接受来那度胺的剂量均不超过15 mg，由医生根据肾功能和一般情况进行调整；考虑高龄或心力衰竭，所有患者均给予地塞米松20 mg/周。

中位随访11.5个月，患者接受了中位8.5个周期的DRd治疗。DRd治疗后6个月的总体血液学缓解率，根据IMWG统一缓解标准为90%（图1A），而根据AL型淀粉样变性血液学缓解标准为88.9%（图1B）。>50%的患者实现血液学缓解≥VGPR，这与系统性AL型淀粉样变性患者生存期显著改善有关。

众所周知，t(11；14)易位与AL型淀粉样变性患者硼替佐米低敏感性相关，但在t(11；14)阳性和阴性患者之间未观察到DRd治疗的血液学缓解存在显著差异。此外在DRd治疗后6个月，未达到血液学缓解的单例患者中检测到染色体1q21扩增。

由于10例患者中9例淀粉样变性累及心脏，因此在治疗后6个月评价了心脏缓解。8例患者的基线BNP≥150 pg/mL，并进行了心脏缓解评估，是根据基于BNP的AL型淀粉样变性心脏缓解评估标准。尽管曾有研究报告来那度胺治疗的AL型淀粉样变性患者BNP升高，但本研究中仍有4/8例患者(50%)达到心脏缓解（图1 C）（BNP降低≥50 pg/mL和≥30%）。在3例肾淀粉样变性患者中，2例非肾病综合征患者达到肾脏缓解，而肾病综合征患者保持疾病稳定。

截至收数据，10例患者中的8例仍在接受DRd治疗，其中9例患者存活且无疾病进展；1例患者在治疗开始后15个月死于肠淀粉样变性引起的肠穿孔。

24个月估计总生存率为80%（图1D）。

DRd治疗期间未发生4级不良事件。中性粒细胞减少是最常见的3级不良事件，且未导致治疗中止。1例患者在2个DRd周期后因3级肠梗阻中止治疗，但根据IMWG缓解标准患者达到sCR，且在治疗开始后24个月无任何疾病进展体征。

讨论

研究表明，DRd在治疗开始后6个月即可诱导较高的血液学和心脏缓解。尽管本研究中的患者年龄相对较大，且为晚期淀粉样变性，但大多数患者能够坚持DRd治疗，且毒性可控。

值得注意的是，本研究的来那度胺的剂量降低至中位10 mg/天。减少来那度胺剂量可能是患者坚持治疗的重要因素，因为系统性AL型淀粉样变性患者不耐受超过15 mg/天的来那度胺。

1例在DRd治疗后6个月无血液学缓解的患者出现染色体1q21扩增。之前有文献报告存在1q21扩增可能会降低DRd的疗效，尽管低治疗反应的确切机制尚不清楚，但1q21扩增患者可能需要考虑DRd以外的方案。

总之，DRd方案可作为新诊断的MM相关系统性AL型淀粉样变性患者的有效治疗选择；这些患者通常排除在临床试验之外，存在未满足的治疗需求。

参考文献

Yawara Kawano,et al.Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone in newly diagnosed systemic light chain amyloidosis patients associated with multiple myeloma.Br J Haematol . 2022 May 7. doi: 10.1111/bjh.18234.