心脏可以增肌吗？治疗猝死高发疾病的首个药物获批上市

疾病概况：

疾病特征、诊断与治疗、重要指标

现行疗法疗效：

药物、手术、新技术

Mavacamten：

获批历程，临床疗效

市场分析：

预测销售量、市场占有率，统计同类竞争产品进度

背景概况

疾病特征

根据2020年《中国心血管健康与疾病报告》显示，我国心血管病患病率处于持续上升态势，目前患病人数共计约3.3亿，而每年心源性猝死人数已经高达54万！

作为全身血液循环的发动机，心脏在一次血液循环过程中，首先由左心室收缩将带有氧气的血液泵出并使其通过动脉血管流向全身各处。左心室作为这一场血液循环中“原动力”的提供者，具有两房两室中最厚的肌肉壁，确保提供充足的动力以赋予血液支持其流遍全身的起始速度。

那是不是越厚的心室壁对心脏来说越好呢？

答案当然是否定的。

肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏疾病之一，表现为原发性左心室肥大。心室壁增厚会使心室腔减小、心室壁僵硬，反而会减弱射血能力进而导致心衰或心律失常，其中左心室流出梗阻的oHCM具有更大的危害，严重的患者会在运动后失去正常的调节能力导致“运动性猝死”。

由于oHCM的突发性和起匿性，多数患者直到病发时才会被发现，而发病引起的致命性心律失常往往在短时间内就能导致患者死亡，所以针对oHCM的早期评估诊断非常重要。根据家族病史筛查可以预测致病基因异常的可能性，出现早期运动后相关症状后及时就医检查也可以促成疾病的早期发现、尽早防治。

诊断与治疗

“抛开事实不谈”，理论上来说疾病早期诊治可以规避绝大多数病例的死亡风险。然而作为早期发病症状，胸痛、呼吸困难其实具有很强的迷惑性，例如在长跑后出现这些症状再正常不过。从基因表达层面来看，有可能患有梗阻性肥厚型心肌病的患者群体比现在已知的还要庞大许多。因此对于这样一个发病隐匿、危害性大的疾病来说，如何培养人群患病意识，并尽早完善准确、有效的诊断、治疗、预后方案显得至关重要。

重要指标

超声心动图检查测定出的左室流出道压力阶差（LVOTG）是肥厚型心肌病的分型依据，同时也是检查的重要指标之一。

大约有三分之二的HCM患者在静息或负荷时出现左心室流出道（LVOT）梗阻，也就是梗阻性肥厚型心肌病。LVOT程度是呼吸困难、胸痛、晕厥、疲劳和心脏猝死等发病症状的主要决定因素。

由于HCM病理特征主要体现在心脏结构上，临床通常根据合并oHCM引起的心力衰竭、心绞痛等症状指标评估对oHCM治疗的疗效，这类指标主要包括以下几个：

｜纽约心脏协会(NYHA)分级

依据诱发心力衰竭的活动量将心功能受损状况分为四级，其中III级患者的心脏病会导致体力活动明显受限制，IV级心脏病患者不能从事任何体力活动，甚至休息状态也会出现心衰症状。评估偏向于患者的主观感受。

｜加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级

依据诱发心绞痛的体力活动量将心绞痛严重程度分为四级，其中III级患者一般体力活动明显受限，一层楼梯或平地步行200米就会引起心绞痛，IV级患者轻微活动或休息时就会引起心绞痛。

｜堪萨斯城心肌病调查问卷评分(KCCQ)

评价心衰患者的活动耐量和生活质量，包括总体症状评分(TSS)、临床汇总评分(CSS)、总体汇总评分(OSS)分数由低到高代表症状或活动限制越轻。

现行治疗方案

药物疗效

对于症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者，在没有专用药物上市之前，诊疗指南推荐的一线治疗方案为无血管扩张作用的β受体阻滞剂。β-肾上腺素受体阻断剂（BBs）能通过交感神经的调节，降低心率和心室收缩力，从而延长心室松弛和舒张期充盈时间，减轻LVOT梗阻。

很长一段时间内，指南推荐的主要依据是观察性队列研究和专家共识，缺乏评估β受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲随机安慰剂对照试验来提供循证依据。2021年末，JACC发表的TEMPO研究评估并验证了美托洛尔对oHCM患者的疗效。

从结果来看，美托洛尔的治疗与指标数值减小和症状缓解等改善都有关，作为首次全面评估β受体阻滞剂对oHCM患者疗效的双盲实验，TEMPO试验不负众望确证了多年来默认BBs治疗的可靠依据。

β受体阻滞剂本身禁用于房室传导阻滞以及窦性心动过缓人群，其替代药物非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、双异丙吡胺等也能通过阻滞离子传导改善左室流出道梗阻，但结合上述试验中美托洛尔治疗组运动相关指标没有实现明显改善，可能证明了美托洛尔无法改善心室构造，并不能改变疾病的进展。

手术治疗

外科室间隔减容术改良的Morrow术通过切除肥厚心肌至心尖可以彻底改变左心室流出道梗阻。作为目前治疗oHCM的“金标准”疗法，手术相对于药物治疗价格相对高昂，且术后风险较大还需要体外循环支持，临床上确认可以进行手术的条件也并不适用于所有人。由于考虑手术要承担的风险，只有经过充分药物治疗后效果不佳，或不能耐受药物的不良反应的NYHA III级以上严重症状患者才会进行手术物理清除梗阻的室间隔；患者心脏室间隔厚度以及血流动力学也必须达到相应标准。

新型疗法

前文中提到的经皮心肌间隔射频消融术（PIMSRA）又被称为Liwen术，是一种新型的非手术治疗方法，在超声心动图的引导下将特制射频针经心尖插入室间隔肥厚部位，利用高频电流准确将其消融。有研究分析了PIMSRA在一个大型药物难治性HOCM患者群中的安全性和中期结果。在术后6个月左右的随访阶段实现了最大室间隔厚度的平均值为24.0mm vs 17.3mm（P<0.001）的改善。左心室流出道梯度从平均值79.0mmHg降低至14.0mmHg（P<0.001），已经实现心室结构和指标评估双重意义上肥厚型心肌病的治疗。

由于手术创伤小恢复快、症状改善明显，PIMSRA的优势非常明显，但该设备与操作难度大，短时间内难以实现技术普及，并且仍然需要多年随访数据证实有效性和术后安全性。

在现有药物和治疗技术手段证实有效但利弊相当的情况下，新加入oHCM市场的mavacamten立意何在呢？

Mavacamten

Mavacamten商品名Camzyos，是一种可逆性的选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，防止过量的肌球蛋白肌动蛋白交叉桥形成和超松弛状态的失调。临床证明在HCM 患者中，使用Camzyos抑制肌球蛋白可降低动态 LVOT 阻塞并改善心肌肥厚导致的各项指标异常。

2016年Science杂志首次提出MYK-461(Mavacamten化学名)，到2022年已经成功上市，其研发过程可以说是很顺利了。2022年2月，该药物在中国被授予治疗阻塞性HCM的突破性疗法的称号，在FDA获批之前也获得了突破性治疗药物和孤儿药资格。

获批信息，图片来源：FDA官网

改善症状和功能是梗阻性肥厚型心肌病的主要治疗目标之一。据研究者称，mavacamten的临床疗效可以支持严重oHCM患者在用药治疗后免于疾病进展而不得不做的手术。

*pVO2：混合静脉氧分压，数值升高可以指征组织耗氧减少

EXPLORER-HCM 研究的美国首席研究员称：“对于有症状的阻塞性 HCM 患者及其家属来说， Camzyos的批准是一个重要的里程碑，他们长期以来一直在等待这种慢性和进行性疾病的新治疗方案”。Mavacamten的上市同时还伴随着心力衰竭的黑框警告，这也会是适应症的一个限制。

市场分析

市场预测

让我们把话题拉回到oHCM导致的“运动性猝死”，如果医生告诉你你的心脏结构异常导致泵血功能异常，有可能存在着在某次长跑后心脏罢工的潜在风险，你有多大概率会马上开始考虑接受治疗呢？应该不会太低。对于患者来说，不确定的疾病进程和随时可能发生的生命威胁就是接受治疗的直接推动力。

市场对药物的需求程度很大程度上影响着药品的定价，Mavacamten作为同类首个药物、适应症首个药物，其定价有相当的自由度。根据药品定价的药物经济学计算增量成本效果⽐值(ICER)标准，美国可接受的ICER绝对值为5万美元，英国NICE制定的标准在2-3万英镑，而对于某些比较特殊的药物，可以将该标准再适当放宽至1.7倍左右。按照这个标准计算，Mavacamten定价在8.5万美元/年仍然属于合理价格范围。

2022年4月末在美国上市，市场对于Mavacamten的态度还算乐观，给出了首年1.12亿美元的销售额预测，考虑现行一线药物的竞争，干预疗法、手术、基因疗法等治疗手段的更新以及同类药物进度追赶上来后可能面临的竞争，在美国至全球销售额预测经过3年的市场渗透达到10亿美元年销售额。

目前β受体阻滞剂类药物的价格已经相当低廉，但  oHCM独特的病理特征决定了美托洛尔等药物的应用有限  。  而临床治疗的手术基础和技术壁垒又将很大一部分患者拒之门外。  心脏肌球蛋白-肌动蛋白横桥会导致心肌收缩过度以及左心室肥厚，作为同类优等生的Mavacamten可以说是绝对的“专业对口”  ，直接填补了oHCM专用药物领域的空白。    

OHCM作为一种可遗传的进展性疾病，治疗覆盖程度与患者就诊率、确诊率有着很大的关联，随着检出率升高，如果Mavacamten能在更长期的应用中积累更多治疗数据，并能够更新用药方案以降低黑框不良反应的发生率，其近几年的市场格局还会进一步扩大。

新药研发进展

相比同类其他药物的开发进展，Mavacamten进度可以说是遥遥领先，成为心肌球蛋白别构抑制剂同类“FIC”，也是目前的“BIC”。对于患者来说，安全、有效的药物治疗总是优先于手术，国内目前也已经展开了多项Mavacamten的临床研究。如果能在早期抢先占有足够份额的市场，即使是基因疾病，在基因疗法面世之前也能有足够的发挥空间。