浅谈疫苗接种与自身免疫性肝炎

  新型冠状病毒肺炎传染性强、传播速度快、波及范围广，接种新冠疫苗成为预防该病的首选。截至2021年12月21日，世界卫生组织把10款疫苗列入紧急使用清单：辉瑞-BioNTech疫苗、牛津-阿斯利康疫苗及该疫苗的印度版（Covishield）、强生疫苗、莫德纳疫苗、众爱可维（国药北京生物）、科兴生物（CoronaVac）、科瓦克辛（Covaxin）、诺瓦瓦克斯疫苗及该疫苗的印度版科沃瓦克斯（Covovax）。

  接种COVID-19疫苗可以大大降低SARS-CoV-2传播、感染和死亡风险。截至2021年10月末，全球已接种了超过70亿剂疫苗，其中阿联酋及中国的接种率已超过八成，智利及柬埔寨的接种也接近八成水平。非洲国家均在20%以下，其中南非的接种率最高，为19%，坦桑尼亚、尼日利亚及埃塞俄比亚只有1%的人口接种疫苗[1]。

  2022年4月20日，肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）上刊发了《SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis》。这项来自德国的临床研究披露了一起接种2剂辉瑞mRNA疫苗出现急性肝炎双峰发作（两次接种后均发作）的病例[2]。然而，这并不是第1例因接种新冠疫苗出现自身免疫性肝炎。在2021年4月，Journal of Hepatology发表的《Autoimmune hepatitis developing after coronavirus disease 2019(COVID-19) vaccine: Causality or casualty? 》记录了因接种新冠疫苗出现自身免疫性疾病的首个病例，由于因果关系无法证明，该文仅作为提高人们对新冠疫苗可能出现的副作用的认识，并认为只有对接种疫苗的大批患者进行长期随访才能回答是否会增加自身免疫性疾病的风险[3]。同年9月，Journal of Autoimmunity刊登《Auto-immune hepatitis following COVID vaccination》一文中报告了两例由Covishield疫苗[Covishield（科维希尔德）疫苗是由阿斯利康制（Astra Zeneca）与牛津大学共同研发的疫苗，属于CHADOX1-S（重组）的病毒载体疫苗]接种引发的AIH病例。一名患者顺利康复，另一名患者死于肝病[4]。

  自1796年来，第一剂疫苗牛痘疫苗用以预防天花，疫苗接种至今已有226年的历史。疫苗接种是预防感染性疾病的重要手段。据估计，免疫接种每年能避免200万至300万例因白喉、破伤风、百日咳和麻疹导致的死亡，一些重要传染性疾病由于广泛的特异性免疫接种而得到成功控制。随着疫苗大面积接种，预防接种异常反应（AEFI）发生率也随之增加。1975年，关于疫苗可能对自身免疫影响的第一个建议就已经在《Nature》杂志上发表，作为一个“谨慎的提示”，督促对免疫系统的所有疫苗效果进行仔细的评估[5]。由此可知，新冠疫苗并不是唯一出现不良反应的疫苗，Pubmed上已有373篇疫苗接种后诱发自身免疫肝病的相关文献。

  2011年5月，VACCINE发表《Autoimmune hepatitis type 2 following anti-papillomavirus vaccination in a 11-year-old girl》，报道一例11岁女孩在接种人乳头瘤病毒疫苗四周后发展为自身免疫性II型肝炎的病例，并对乳头瘤病毒佐剂疫苗的使用与自身免疫性肝炎的可能关系进行了讨论。文中虽未提供因果联系的证据，但认为自身免疫性肝炎的发生可能与佐剂疫苗对免疫系统的刺激有关，这可能会在遗传易感性个体中引发疾病。因此，建议在接种人乳头状瘤病毒疫苗后监测肝功能，这对于有肝病症状（如黄疸、尿色变黑或肝肿大）的青春期女孩可能是有用的，可以早期发现并迅速治疗自身免疫性肝病[6]。  

  2015年9月，Human Vaccines & Immunotherapeutics 刊登了《A literature review on the patients with autoimmune diseases following Vaccination against infections》，文中分别对肺炎球菌疫苗、人类乳头状瘤病毒（HPV）疫苗、卡介苗、水痘带状疱疹疫苗、麻疹腮腺炎和风疹疫苗、乙型肝炎疫苗接种后发生自身免疫性疾病进行分析。疫苗接种是否会增加自身免疫性疾病的发病率，按年龄组接种疫苗和偶然性时间关联的风险，这些问题仍在争论之中[7]。

  疫苗已经根除或控制了许多传染病，每年挽救了数百万人的生命和其他数百万人的生活质量。尽管疫苗在过去两个世纪取得了一定的疗效，但随着疫苗大范围的使用，更多专家将注意力转向了疫苗接种后可能产生的负作用[8]。

  疫苗的功效是基于宿主对抗原的免疫反应能否随着时间的推移引发记忆t细胞反应。尽管迄今为止所描述的副作用大多是短暂的和急性的，但疫苗能够引起免疫系统对自身免疫的反应。明确的自身免疫性疾病的诊断和疫苗接种后发生死亡结局的报道较少，因此应该仔细评估不良事件，即使它们发生的次数有限。有证据表明，疫苗诱导的自身免疫和佐剂诱导的自身免疫在实验模型和人类患者中都存在，佐剂和感染因子可以通过佐剂效应所包含的各种功能活动发挥其免疫增强作用，在不同条件下共同导致佐剂诱导的自身免疫/炎症综合征[9]。

  总之，有一些疫苗接种后出现自身免疫性疾病的案例报告，但由于数量有限，在流行病学研究中至今未能验证其相关性。尽管如此，疫苗接种后出现自身免疫性肝炎之间的联系仍需努力。期盼未来疫苗接种能根据不同的人群有个体化的接种方案。

参考文献

[1] 全球各国接种率完整图出炉，疫苗大大降低新冠感染和死亡风险  https://baijiahao.baidu.com/s?id=1729869824158372955&wfr=spider&for=pc.

[2] Journal of Hepatology(2022),doi:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.03.040.

[3] Journal of Hepatology. 2021 Jul;75(1):222-224. doi: 10.1016/j.jhep. 2021.04.003.

[4]Journal of Autoimmunity.2021Sep;123:102688. doi:10.1016/j.jaut.2021.102688.

[5] Zuckerman AJ. Hepatitis vaccine: a note of caution. Nature 1975;255: 104–105.

[6]Vaccine.2011Jun24;29(29-30):46546.doi:10.1016/j.vaccine.2011.05.002.

[7] Hum Vaccin Immunother. 2015;11(9):2274-80. doi:10.1080/21645515. 2015.1009337.

[8]Yan Liang .A literature review on the patients with autoimmune diseases following Vaccination against infections.Human Vaccines & Immunotherapeutics 2015 11:9, 2274—2280.

[9] Luísa Eça Guimarães.Vaccines, adjuvants and autoimmunity. PHARMACOLOGICAL RESEARCH 2015 Oct;100:190-209.