细胞疗法治疗自免，mRNA工程化改造CAR-T疗法

美国时间5月10日，位于美国盖瑟斯堡的Cartesian Therapeutics（后称：Cartesian）在第14届美国重症肌无力及相关疾病国际会议上，公布了公司RNA CAR-T疗法Descartes-08治疗重症肌无力（MG）患者的1/2a期期临床数据（NCT04146051），结果显示（三个递增剂量给予三名患有严重、难治性全身性MG的患者）：患者在Descartes-08给药三个月后，综合疾病严重程度的客观和主观测量的重症肌无力综合 (MGC) 量表的平均改善超过50%；另外，在第10周就诊时，第一位患者的MGC评分从27分提高到2分，第二位患者的MGC评分从23分提高到3分；该疗法安全耐受性良好。

MG是一种慢性自身免疫性疾病，患者自身抗体会攻击神经肌肉接头处的特定蛋白质，从而破坏神经与肌肉的交流方式，导致肌肉无力和疲劳。患有MG的人可能会出现各种症状，从眼睑下垂和复视，到使人虚弱的肌肉无力和呼吸衰竭。

Descartes-08是一种自体BCMA靶向mRNA修饰的CAR-T细胞疗法；BCMA普遍由产生致病性自身抗体的浆细胞克隆表达；通过结合并杀死这些细胞，Descartes-08能够消除自身抗体来源。在早期临床研究中，Descartes-08在MG和多发性骨髓瘤患者中是安全且耐受性良好的。

“Descartes-08疗法旨在清除致病性长寿命浆细胞（LLPC）库，这是包括MG在内的许多自身免疫性疾病的核心成分。与这种新颖且广泛适用的作用机制一致，我们计划研究Descartes-08治疗其他自身免疫性疾病的效果。”Cartesian Therapeutics 首席医疗官、医学博士Miloš Miljković说道。

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RNA修饰CAR-T的独特性

成立于2016年的Cartesian是一家专注于RNA工程细胞疗法的生物技术公司，走在mRNA CAR-T研发的前列，开发了专有的细胞治疗平台RNA Armory℠，在该平台中，用数百万未经修饰的供体细胞导入RNA Armory℠后，可以获得数百亿随时待命的细胞军团。

该公司RNA细胞疗法是一种新型疗法，它融合了传统基于纳米颗粒的RNA疗法与传统DNA工程细胞疗法的一些最佳特征，即利用纳米颗粒递送RNA对细胞进行工程修饰，具有多种优点（瞬时转染、低毒安全、持久活性）：

• 与传统的基于纳米颗粒的RNA疗法相比，RNA细胞疗法在重复给药时更低更小的免疫原性。它也可以很容易地用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。

• 与传统的基于DNA的细胞疗法（比如CAR-T）相比，RNA细胞疗法具有可预测的半衰期并避免基因组整合的风险，这两个属性有望使其更安全。

• 同时，RNA细胞疗法更便宜，可以实现更好的联合疗法，且不受载体因素的限制。

近年来，细胞治疗赛道大热，越来越多企业纷纷入局，面对行业热点，bioSeedin Program 重磅推出 Cell Therapy 研讨会，追踪前沿动态：

• 细胞治疗应用现状与CAR设计

• CAR-T临床前研究与临床申报

• CAR-T细胞治疗产品的病毒应用

• CAR-T产品生产工艺与质控

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RNA工程细胞治疗

目前，Cartesian公司已经获得5项IND许可，拥有三项临床管线，包括RNA工程CAR-T细胞治疗Descartes-08（适应症：全身性重症肌无力和多发性骨髓瘤）、RNA工程MSC产品Descartes-30（适应症：急性呼吸窘迫综合征）和Descartes-25。除了Descartes-08是自体细胞来源，其余两款均为异体细胞来源的RNA CAR-T疗法。

今年1月，Cartesian宣布Descartes-25针对多发性骨髓瘤的1/2a期临床首例患者成功给药，Descartes-25是一款现货异体的、体外RNA技术工程间充质干细胞 (MSC)来源的CAR-T细胞疗法，能够表达两种互补的抗肿瘤蛋白，分别是BCMA和细胞因子IL-12.在临床前模型中，显示出Descartes-25携带的IL-12能够协同增强其BCMA双抗，进一步增强对骨髓瘤细胞的杀伤效果。

Descartes-30同样是一款现货异体人类间充质干细胞（MSCs）来源的工程化RNA CAR-T细胞疗法，可分泌两种可特异性降解中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的人类 DNase。目前，处于临床1期阶段。

其他RNA细胞疗法研究

除了Cartesian公司，2021年8月30日，CAR-T细胞疗法创始人之一、美国宾夕法尼亚大学教授Carl H. June博士在Cell 上发表题为“The immunostimulatory RNA RN7SL1 enables CAR-T cells to enhance autonomous and endogenous immune function”的文章，显示非编码RNA修饰的CAR-T细胞提高了疗法自身功能以及内源性的抗肿瘤免疫反应：该研究通过在CAR-T细胞中引入一个免疫刺激的RNA RN7SL1，不仅提高了CAR-T细胞本身的活力和功能，同时通过细胞外囊泡（外泌体）的递送，RN7SL1可选择性靶向内源性的免疫细胞，抑制髓系抑制性细胞的功能，激活树突状细胞，从而促进内源性T细胞的效应功能和扩增，也提高免疫系统对即使是没有CAR抗原的肿瘤的杀伤能力。为解决实体肿瘤对免疫治疗的抵抗，提供了新的破解之道。

参考来源：

https://www.cartesiantherapeutics.com/cartesian-therapeutics-to-present-late-breaking-data-from-phase-1-2a-trial-of-rna-car-t-cell-therapy-in-patients-with-generalized-myasthenia-gravis/

https://sparkcures.com/treatment/321/descartes-08

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