卢明芹教授：失之毫厘 谬以千里丨低病毒血症成为临床治疗的“难点”与“痛点”

近年来，在长期接受规范的抗病毒药物治疗的患者中，部分患者仍存在低病毒血症（LLV）问题。在第十一期“改码行动--慢乙肝LLV患者管理学院”直播中，来自温州医科大学附属第一医院的卢明芹教授就低病毒血症的危害进行学术分享，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

CHB患者应最大限度抑制病毒复制

在全球肝硬化和肝癌（HCC）患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致者所占比例分别为30%和45%；在我国肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者比例分别为77%和84%。慢性乙型肝炎的治疗目标[1]为最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常、肝脏组织病变改善。

一项横断面研究[2]，采用HBV DNA高敏检测，以评估慢性乙型肝炎（CHB）经治患者的真实病毒学应答情况。研究共纳入全国39家医院的1000名接受恩替卡韦（ETV）初治24-48周且HBV DNA水平低于非高敏检测试剂检测下限的慢性乙型肝炎患者，研究采用雅培RealTime HBV DNA乙型肝炎病毒试剂盒（检测下限是10 IU/mL）评估高敏检测下ETV初治CHB患者的病毒学应答率。结果显示，在普敏试剂检测阴转的ETV初治CHB患者中，在高敏检测下仍有27.1%未实现完全病毒学应答（HBV DNA≥20 IU/mL）。因此，目前国内外指南共识均建议采用高灵敏度病毒定量检测方法[3-5]。

低病毒血症（LLV）的疾病进展风险不容忽视

低病毒血症定义为接受一线抗病毒药物治疗且依从性好的CHB患者，治疗至少48周及以上，排除耐药和检验误差，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10～20IU/mL）仍可检测到HBV DNA，但<2000IU/mL者，可分为持续性LLV及间歇性LLV。

低病毒血症的疾病进展风险

1 LLV对累积病毒抑制率的影响

一项中国香港的回顾性队列研究[6]纳入440例ETV初治的CHB患者，对治疗12个月HBV DNA仍≥20 IU/mL的患者继续原方案治疗，平均随访34±9个月。结果显示抗病毒治疗12个月HBV DNA仍≥20 IU/mL的患者，继续原方案治疗3年，累积病毒抑制率仅为57.5%（图1）。因此，抗病毒治疗1年HBV DNA仍≥20 IU/mL的CHB患者继续原方案治疗的累积病毒抑制率低是临床中面临的一大难点。

图1 治疗12个月后HBV DNA≥20IU/ml及＜20IU/ml的患者

3年累积病毒学抑制率

2 LLV对耐药的影响

一项韩国的回顾性队列研究[7]纳入130例初治或拉米夫定（LAM）经治接受ETV治疗12个月部分病毒学应答的CHB患者，维持ETV治疗并随访34.9个月，结果显示抗病毒治疗12-24个月，HBV DNA＞20 IU/mL如继续原方案治疗会增加耐药率，发生病毒学突破（图2）。因此，经ETV治疗后部分病毒学应答患者仍维持原治疗，耐药发生率较高是临床中面临的第二个难点。

图2 初治患者和LAM经治患者的ETV耐药率

3 LLV对肝纤维化发生的影响

尤红教授团队一项关于慢性HBV感染患者的纵向研究[8]，纳入了239例CHB患者，他们均接受ETV治疗，其中163人在基线时有明显肝纤维化。分析发现，将近30%的患者在ETV治疗78周后仍可检测到低水平的HBV DNA。如果在78周HBV DNA仍能检测到，会促进肝纤维化进展（图3）。这提示我们，慢乙肝患者血清中可检测到的低水平HBV DNA与肝纤维化进展显著相关。

图3 78周时肝纤维化进展、不确定和逆转的患者的分布

4 LLV对肝癌（HCC）发生的影响

一项长期回顾性队列研究[9]纳入875例接受ETV单药治疗的CHB患者，以分析低水平病毒血症（<2000 IU/mL）对肝细胞癌风险的影响。结果显示LLV患者与持续病毒学应答（HBV DNA<12 IU/mL）患者发生HCC的风险比为1.98（p=0.002，图4）。这启示我们，抗病毒治疗的LLV患者如继续原方案治疗，HCC发生风险显著增加98%。此外，近1/4的LLV乙肝肝硬化患者在5年内发生HCC，与持续病毒学应答的乙肝肝硬化患者的相对风险比为2.2（95%CI:1.34-3.60，P=0.002），提示抗病毒治疗的LLV乙肝肝硬化患者如继续原方案治疗，HCC发生风险显著增加120%。

图4 低病毒血症及持续病毒学应答患者的累积HCC发生率

5 LLV对肝癌术后复发的影响

一项单中心回顾性研究[10]纳入了49例HBV相关肝病接受肝移植治疗的患者，均采用高灵敏度、实时荧光定量PCR检测患者的HBV DNA水平。结果显示12.24%的肝移植患者术后发生LLV，且LLV组患者的HCC复发率高达40%，较完全病毒学应答组显著增加（图5）。

图5 完全病毒学应答组及LLV组的肝癌复发率

LLV患者的治疗策略

CHB患者抗病毒治疗后出现应答不佳或LLV继续原方案治疗会导致耐药率增加及病毒学突破风险、肝纤维化进展、增加HCC风险。因此，2022年《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》指出，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在LLV的CHB患者，应立即调整治疗方案。推荐意见6指出：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

综上所述，ETV治疗后出现LLV的患者继续原方案治疗，会导致HBV DNA抑制率下降，HBeAg血清学转换率降低，耐药发生率增高。长期来看，其肝纤维化肝硬化进展更快、HCC发生率更高；代偿期或失代偿期肝硬化者HCC发生率、死亡率更高；HCC患者存活率更低。此外，CHB患者抗病毒治疗后出现应答不佳或LLV继续原方案治疗，所带来的疾病进展风险增加。对LLV，应及时干预，尽早实现患者的获益。

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[1] 中华医学会感染病学分,中华医学会肝病学分会.中华传染病杂志.2019;37(12): 711-36.

[2] 高海女.第十一届全国疑难及重症肝病大会论文汇编.078

[3] 窦晓光、万谟彬. 中华肝脏病杂志,2019,27(5): 343-346

[4] 中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.中华临床感染病杂志,12(6).

[5] 中华医学会肝病学分会. 中华肝脏病杂志，2022,30（2）:131-136

[6] Wong GL, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:1326–1335.

[7] Park JH, et al. J.Med.Virol. 2016;88:252–259.

[8] Sun Y，et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 6. pii: S1542-3565(20)30272-X

[9] Kim JH, et al. Hepatology. 2017;66:335-343.

[10] RaoW,et al. Lower Level of HBV Viremia Was Related to HCC Recurrence in Liver Transplantation Recipients—A Single Center Experience. AASLD 2021 Abstract 1541.

专家简介

卢明芹 教授

▪主任医师 教授 硕士研究生导师

▪温州医科大学附属第一医院感染内科 主任

▪中国研究型医院学会肝病专业委员会 常委

▪浙江省中西医结合学会感染病分会 副主任委员

▪浙江省预防医学会医院感染控制委员会 副主任委员

▪中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组 委员

▪浙江省医学会热带病与寄生虫病分会 常委

▪第三届温州名医

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