【衡道丨干货】淋巴瘤诊断中小概率事件

2022
05/12

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衡道病理
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淋巴瘤诊断中 小概率事件 学习统计学的过程中,记得一句话,小于5%发生率的事件属于小概率事件,而小概率事件是不可能发生的。根据这一观点,我从不买彩票,中彩这件事从来都不会发生。

淋巴瘤诊断中小概率事件

学习统计学的过程中,记得一句话,小于5%发生率的事件属于小概率事件,而小概率事件是不可能发生的。根据这一观点,我从不买彩票,中彩这件事从来都不会发生。但是95%的大概率事件就一定发生吗?很显然,还有5%的概率不会发生,也属于小概率事件。武汉人把遭遇低概率事件称为点子高或点子低,是一个意思,有倒霉的意思。

   

● 男,44岁;

●“右眼眶内占位术后2年,再发半年”入院

●患者诉2020年3月发现右侧上眼睑皮肤内有一个无痛性肿块,米粒大小,呈进行性肿大,伴盗汗,无发热、体重下降,于当地医院行右眼眶内占位切除术,病理示增生(报告未见),半年后右侧上眼睑皮肤内再发一肿块,呈进行性肿大,半月前患者为求诊治,至外院眼科就诊,2022.3.6眼眶磁共振平扫示:右侧泪腺区肿块,考虑肿瘤性病变或炎性假瘤可能●左颈部有一大小约2*1cm圆形增大淋巴结,质中,活动度可,无压痛。右上眼睑眉下缘处有一长约5cm横形手术瘢痕,呈红色,质稍硬

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淋巴组织增生,形成不规则结节状,原有组织结构破坏

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结节主由小淋巴细胞组成,周边胶原化很明显

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显示两种细胞类型,右下小淋巴细胞,胞浆稀少,左上胞浆明显一些

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部分结节可见萎缩的生发中心,呈Castleman病样改变

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胞浆少的淋巴细胞高倍

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胞浆稍丰富细胞高倍,显示散在大细胞

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CD20显示结节为B细胞,有CD21阳性的FDC网伴随,低增殖活性,B细胞结节的拥挤可以考虑淋巴瘤。有FDC网伴随的低级别B细胞淋巴瘤通常3种类型:1、结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤;2、滤泡性淋巴瘤;3、套细胞淋巴瘤。眼眶部位肿瘤,术后复发,考虑局限性病变可能,无论从那个角度,结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤都是首选。

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CD10及BCL6显示残留的FDC网,MUM1显示生发中心散在阳性,IgD示结节无正常套区。这组图片排除了滤泡性淋巴瘤。

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CD5的判断有点困难,低倍镜下显示似乎阳性,高倍镜图片选取了不同区域。相对于CD3,CD5阳性细胞数量的确增多,但是似乎并不是所有B细胞都表达CD5,且不同部位CD5表达也有差异。表达CD5最常见的低级别B细胞淋巴瘤为套细胞淋巴瘤与小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴瘤细胞白血病,但是其他类型的低级别B细胞淋巴瘤均可能出现CD5的异常表达。

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Cyclin D1与SOX11的阴性,基本上排除了套细胞淋巴瘤,CD23与LEF1显示部分细胞阳性。LEF1是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病相对特异性标记,CD23在小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病表达率高,但是并不特异。

形态及免疫表现特征

1、 低级别B细胞淋巴瘤

2、 边缘区生长模式

3、 类似小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病免疫表型

● 原单位判断

(右眼眶内肿物)非霍奇金细胞淋巴瘤(惰性),符合结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。(肿瘤细胞部分免疫表型似小淋巴细胞淋巴瘤,请结合临床相关检查以完全排除小淋巴细胞淋巴瘤的可能)。

免疫组化结果:肿瘤细胞CD20(+),CD20(阳性对照)(+),CD19(+),CD22(+),PAX5(+),MNDA(弱+),CD5(部分+),LEF1(部分+),CD23(少量+),CD43(+),BCL2(+),C-MYC(少许+),MUM1(散在少许+),CD10(-),BCL6(-),CyclinD1(-),S0X11(-),IgD(-),CD21和CD35(FDC网+),CD3(-),CD30(-,阳性对照+),P53(散在弱+,提示野生型),Ki-67(LI约15%);分子病理:EBER CISH(-,阳性对照+)

● 本病例的概率问题

眼眶的淋巴瘤绝大部分为结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤,本病例为局部复发,如果没有做LEF1,有大概率会诊断结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤伴CD5异常表达。LEF1虽然是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的相对特异性标记,但也不能保证极少数的结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤不会表达该标记。结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤是一个排他性诊断,因此最终的确诊还是需要彻底排除小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病。

● 临床医生拿到报告的反应

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方峻

教授,主任医师,博士生导师,医学博士。

现任职于华中科技大学同济医学院

附属协和医院血液病学研究所。

曾任美国Emory大学医学院访问学者。

研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植。

方峻教授:"慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的治疗原则迥异。

MALT结外边缘区淋巴瘤(MZL)则按照原发胃/非原发胃、分期等进行分层治疗。如果这位患者按照之前的病理诊断,定为眼眶MALT淋巴瘤,同时PET/CT结果提示存在左侧颈部、左侧锁骨上/下区、左侧腋窝淋巴结累及,骨髓检查未发现淋巴瘤累及,那么他的临床分期将定为IIE期,应积极进行治疗;一线治疗推荐放疗、或利妥昔单抗免疫治疗。

因新兴小分子靶向药物研究进展迅速,目前CLL/SLL已进入无化疗治疗时代。如果患者具有治疗指征,一线治疗均推荐口服伊布替尼、泽布替尼等BTK抑制剂、或者维奈托克联合奥妥珠单抗的无化疗靶向治疗方案。如果患者没有del(17p)/p53突变这些严重影响预后的遗传学异常,年龄<65岁且无严重伴随疾病、可耐受较强的化疗,也可以选择氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)这样的免疫化疗方案。如果患者没有del(17p)/p53突变这些严重影响预后的遗传学异常,但是年龄≥65岁或存在严重伴随疾病、有可能耐受较弱的化疗,也可以选择苯达莫司汀单药化疗、或者苯达莫司汀联合利妥昔单抗的免疫化疗方案。

这位患者按照病理会诊的最终结果,确诊为SLL,临床分期为IIE期。SLL患者如果分期为I期,病变局限,可以进行放疗;II期及以上的分期,在治疗上应该遵循CLL的治疗原则。如果患者没有治疗指征,应进行规律的随访观察,定期评估有无治疗指征。如果有治疗指征,建议选择伊布替尼或泽布替尼口服等无化疗靶向治疗方案。但是这位患者很年轻,如果患者不愿意持续终身服药,可以进一步检查CLL/SLL相关的染色体异常和基因突变,若不存在del(17p)/p53突变,也可以选择FCR方案进行有限疗程的免疫化疗。"

从方峻教授的答复中可以看出,小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病与结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤治疗方法存在差异,因此必须努力鉴别这两种肿瘤。可以采用的方法包括:会诊原单位切片、骨髓细胞学、流式、骨髓活检、淋巴结活检等手段。

会诊原单位切片,重复部分标记

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CD5,低倍镜下染色似乎没有原单位强

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CD5,中高倍显示CD5部分细胞弱阳性,有明确定位,染色深的细胞考虑为残留的T细胞

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LEF1,阳性细胞数量多于原单位

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增加CD200染色,除显示FDC网在,肿瘤细胞弥漫阳性。CD200现在多用流式中套细胞淋巴瘤与小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的鉴别,是小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的敏感性标记但,不是特异性标记。

重复及增加的免疫标记增加了小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的概率,但不具有决定性,毕竟形态学改变及发病部位不支持,且结外的小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病少见。

● 寻找更多证据

骨髓活检阴性

● 淋巴结活检

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这是手机拍摄图片,淋巴结内密集分布大小不等结节,结节内多个深染小结节,周边胞浆淡染,提示中央细胞胞浆少,而周边细胞胞浆丰富。

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肿瘤显示被膜外累及,淋巴结内及被膜外均显示边缘区生长模式(中央黑,周边白)

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这个边缘区生长模式更明显

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图片左侧2/3,胞浆淡染细胞,图片右侧1/3,胞浆稀少的小淋巴细胞

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左上角为淋巴结被膜外肿瘤累及,其余部位为淋巴结内

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CD20、CD21、CD3淋巴结内的免疫结构与免疫表型与眼眶病变相似,边缘区生长模式非常明显,注意好的免疫组化染色体现出来的层次感。

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CD5染色弥漫阳性,不同于眼眶部位,这个可以理解为肿瘤在不同部位表现出免疫表型的异质性,也可以理解为组织处理过程中对于抗原表达的影响。CD23仅仅只是FDC网表达,肿瘤细胞阴性。LEF1表现两种染色强度,对比CD3与LEF1,可以知道滤泡间区T细胞LEF1阳性。Cyclin D1阴性。

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CD5中倍

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LEF1中倍

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CD200弥漫阳性,深色的为FDC网,浅色的为肿瘤细胞。IgD显示残留的套区,注意左上角被膜外的那个结节,苏木素染色有深染及浅染,代表不同的细胞类型,小淋巴细胞(胞浆稀少,深染)及混杂有中等偏大、胞浆丰富细胞(边缘区样分布细胞,胞浆丰富,浅染,形态类似副免疫母细胞),这两种成分均表达CD20、CD5、LEF1、CD200。Ki67仅在中等偏大、胞浆丰富细胞(边缘区样分布的副免疫母细胞)增殖活性增加,并且这部分细胞表达PD1。因为这两种细胞均不表达IgD,可以认为均为肿瘤细胞。

因为CD5的弥漫表达,CD200及LEF1弥漫阳性,两种细胞类型(小淋巴细胞及类似增殖中心的副免疫母细胞),小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病的概率急剧增加。

● PD1表达有什么意义?

在我前面公众号《挖掘病例的剩余价值》一文中,我已经见过PD1在小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病增殖中心的表达,当时我不清楚是偶然现象还是有诊断意义,于是做了文献复习。

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PD1在增殖中心表达似乎是一个恒定现象,在小B细胞不表达,并且发生转化后依然保留有PD1的表达。本病例PD1在边缘区模式生长的细胞可以用增殖中心来解释。如果这个解释能够成立,则进一步本病例为小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病,只是形态不典型。

结合形态学改变及肿瘤细胞免疫表型,最终我诊断不典型小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病。

小结

1、 淋巴诊断中存在大量的定势思维,这些思维模式是规律及经验的总结,大概率适用,但是不能完全排除小概率事件(夜路走多了终会遇到鬼)

2、 结外小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病是小概率事件

3、 治疗有原则性区别的病变,穷尽一切手段

4、 不典型病例的诊断,需要更充分的证据

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关键词:
细胞淋巴瘤,LEF1,淋巴瘤,CD5,淋巴结,肿瘤

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