一项糖尿病对结核病患者免疫功能影响的回顾性横断面研究

2022
05/09

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中国防痨杂志期刊社
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这些数据表明,尽管遗传背景、年龄、病程和抗结核治疗策略的差异等诸多因素均可影响结核病患者的免疫反应功能,但罹患糖尿病终究是结核病患者的一个非常重要的危险因素。

Impact of Diabetes Mellitus on the Immunity of Tuberculosis Patients: A Retrospective, Cross-Sectional Study

Wei R, Li P, Xue Y, Liu Y, Gong W, Zhao W.

Risk Manag Healthc Policy, 2022, 15: 611-627.

doi: 10.2147/RMHP.S354377.

PMID: 35431587.

近日,《风险管理医疗政策》(Risk Management and Healthcare Policy)杂志发表了一项解放军总医院第八医学中心关于糖尿病对结核病患者免疫功能影响的回顾性横断面研究(Impact of Diabetes Mellitus on the Immunity of Tuberculosis Patients: A Retrospective, Cross-Sectional Study. Risk Manag Healthc Policy, 2022 Apr 8;15:611-627.doi: 10.2147/RMHP.S354377)。这项研究采用酶联免疫斑点试验(ELISPOT)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、38kD+16kD抗体检测、流式细胞术的绝对计数分析,对结核病合并糖尿病(TB-DM)患者与结核病不合并糖尿病(TB-NDM)患者的γ干扰素(IFN-γ)释放水平、淋巴细胞亚群计数以及肺部病变程度进行了比较。研究发现,TB-DM患者相对于TB-NDM患者的IFN-γ释放水平和淋巴细胞亚群计数普遍下降,并且在血糖控制不佳时,这种免疫抑制效应会进一步增强,使得TB-DM患者往往伴有更多的肺叶累及和空洞形成。因此,高血糖水平可能使结核病患者的先天免疫和获得性免疫反应均下调。河北北方学院的魏如达和李鹏川为文章的共同第一作者,解放军总医院第八医学中心结核病研究所的龚文平副研究员和呼吸与危重症医学部的赵卫国主任医师为论文的通信作者。

背景

由于受新型冠状病毒肺炎的影响,HIV阴性的结核病患者死亡数从2019年的120万例增加到2020年的130万例。这使得结核病的防治仍然是一个严重的全球公共卫生问题。此外,越来越多的研究表明,糖尿病可以促进结核病的原发感染或结核分枝杆菌感染的再激活。这主要是糖代谢紊乱通过多种途径抑制天然免疫细胞的杀伤作用,包括下调巨噬细胞的吞噬活性和抗原提呈能力,降低巨噬细胞和树突状细胞(DC)亚群的分布频率,以及自然杀伤细胞(NK细胞)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的穿孔素、颗粒酶B和溶酶体相关膜蛋白1(CD107a)的表达水平(图解摘要)。虽然结核病合并糖尿病(TB-DM)患者较无糖尿病的结核病(TB-NDM)患者在早期表现出较强的抗原反应和较高水平的促炎因子水平,但随着糖尿病病情的进展,巨噬细胞分泌IFN-γ的能力也受到了抑制。因此,评估糖尿病对结核病患者免疫功能的影响至关重要,可以及时指导临床医师尽快进行免疫干预,促进患者康复。

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方法

这项研究纳入2020年1月至2021年1月在解放军总医院第八医学中心结核病研究所住院的肺结核患者327例。所有患者均符合肺结核诊断标准,合并糖尿病的患者也符合糖尿病诊断标准。所有研究对象均排除有HIV感染、粒细胞缺乏症、自身免疫性疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、免疫调节剂和妊娠史者。

按住院时间(LOS)是否超过2周将其分为:

(1)LOS≤2周的TB-DM患者;

(2)LOS>2周的TB-DM患者;

(3)LOS≤2周的TB-NDM患者;

(4)LOS>2周的TB-NDM患者。

其中,LOS>2周的患者为入院后接受规范抗结核药物治疗已超过2周的患者;而LOS≤2周患者则为入院后接受规范抗结核药物治疗未超过2周的患者。采集方法如下:327例结核病患者的4 ml血液置于肝素静脉抗凝管中,用于流式细胞仪分析、IGRA-ELISPOT/IGRA-ELISA检测,以及38kD+16kD特异性抗体检测。其中,LOS>2周的患者于规范抗结核药物治疗2周时采集,此时其体内血药浓度较高;而LOS≤2周患者则在入院后的第二天早晨检测,此时其体内抗结核药物浓度较低。

结果

一、TB-DM与TB-NDM患者年龄与免疫反应和肺部病变的比较

结果显示,TB-DM患者的平均年龄明显高于TB-NDM患者[(59.7±14.3)岁vs.(44.8±20.0)岁,P<0.0001],表明老年结核病患者更容易发生糖尿病。年龄≥60岁的患者并发空洞的例数明显高于年龄<60岁组[OR(95%CI)=2.725(1.390~5.249),P=0.0050]。TB-DM组空洞发生率明显高于TB-NDM组[OR(95%CI)=1.899(1.109~3.296),P=0.0242]。TB-DM患者发生空洞的概率是TB-NDM患者的1.899倍,但其中老年患者空洞形成的概率是TB-NDM年轻患者的2.725倍。

二、TB-DM与TB-NDM患者住院时间与免疫反应及肺部病变的比较

TB-NDM患者中,LOS>2周的肺叶病变程度明显高于LOS≤2周亚组[OR(95%CI)=2.464(1.250,4.699),P=0.0112]。此外,LOS≤2周的TB-DM患者的空洞数明显高于LOS≤2周的TB-NDM患者[OR(95%CI)=2.099(1.038~4.151),P=0.0460],TB-DM患者的空洞数明显高于TB-NDM患者[OR(95%CI)=5.038(2.976~4.415),P=0.0089],表明较长的住院时间可明显加重肺结核患者的病理性肺损伤。

三、TB-DM与TB-NDM患者的空腹血糖与免疫反应及肺部病变的比较

根据糖尿病的空腹血糖水平,高血糖的TB-DM患者的肺叶病变程度明显高于TB-NDM患者[OR(95%CI)=1.695(1.032~2.809),P=0.0401];高血糖的TB-DM患者明显高于正常血糖的TB-NDM亚组[OR(95%CI)=2.750(1.565~4.978),P=0.0010]和TB-DM亚组[OR(95%CI)=2.107(1.092~4.581),P=0.0392]。结果表明,即使是TB-DM患者,如果空腹血糖控制在正常范围内,患者肺部的病理损伤也不会恶化。相比之下,合并高血糖的TB-DM患者发生肺叶病变的可能性是TB-NDM患者的1.695倍,是合并正常血糖的TB-NDM患者的2.750倍或TB-DM患者的2.107倍。

四、不同测量值对TB-DM患者的影响

使用用主成分分析(PCA)的方法评估不同测量值对168例TB-DM患者的影响,包括年龄、性别、空腹血糖、总T淋巴细胞绝对数、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞、自然杀伤性T细胞(NKT细胞)和B淋巴细胞(图1)。结果显示,年龄和空腹血糖水平与主元得分PC2相关。其他6项指标(总T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、NK细胞、NKT细胞和B淋巴细胞的绝对计数)与主元得分PC1相关。

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五、TB-NDM与TB-DM患者的淋巴细胞亚群绝对计数的比较

TB-NDM患者的总T淋巴细胞绝对数、CD8+T淋巴细胞绝对数、B淋巴细胞绝对计数均明显高于TB-DM患者(P值分别为0.0315、0.0222、0.0425)。此外,与TB-NDM患者相比,TB-DM患者的CD4+T淋巴细胞、NK细胞和NKT细胞的绝对计数均呈下降趋势,但差异均无统计学意义(图2)。这些结果表明,肺结核患者并发糖尿病可明显影响其免疫系统,导致这6种免疫细胞数量的减少。

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六、TB-NDM与TB-DM患者空腹血糖控制水平及淋巴细胞亚群绝对计数的比较

进一步探讨淋巴细胞亚群绝对值与空腹血糖水平的关系。高血糖的TB-DM患者的总T淋巴细胞的绝对计数和CD8+T细胞的绝对计数均低于正常血糖的TB-DM患者(P值分别为0.0193、0.0139),但正常血糖的TB-DM患者的NK细胞的绝对计数高于TB-NDM患者和高血糖的TB-DM患者(P值分别为0.0092、0.0003)(图3)。结果表明,与正常血糖的TB-DM患者相比,高血糖的TB-DM患者所有淋巴细胞亚群的绝对计数均下降。说明高血糖水平导致了TB-DM患者淋巴细胞亚群的数量减少。

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七、TB-DM患者的空腹血糖水平与淋巴细胞绝对计数的线性回归分析

我们对TB-DM患者空腹血糖水平与淋巴细胞的绝对计数之间进行了线性回归分析,结果表明,随着空腹血糖水平的升高,TB-DM患者的总T淋巴细胞的绝对计数、CD8+T淋巴细胞的绝对计数和NK细胞的绝对计数均明显降低(分别为P=0.0253,R2=0.02997,Y=−20.25×X+1180;P=0.0263,R2=0.02958,Y=−9.607×X+458.5;P=0.0015,R2=0.05925,Y=-9.306×X+307.3)(图4)。因此,TB-DM患者CD4+T淋巴细胞和NKT细胞的绝对计数均随着空腹血糖水平的增加呈下降趋势。然而,B细胞的绝对计数并没有随着空腹血糖水平的增加而明显改变。

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意义

住院时间延长和空腹血糖水平控制不佳可能是TB-DM患者空洞形成和肺叶病变的危险因素,因此,通过有效地控制血糖水平,这种不利的情况可以会被扭转。与TB-NDM患者相比,TB-DM患者的总T淋巴细胞、CD8+T细胞和B细胞绝对计数均显著降低;且合并高血糖的TB-DM患者外周血中总T细胞和CD8+T细胞绝对计数均明显低于正常对照组;并随着空腹血糖水平的升高,TB-DM患者外周血中总T细胞、CD8+T细胞和NK细胞的绝对计数均明显降低。这些数据表明,尽管遗传背景、年龄、病程和抗结核治疗策略的差异等诸多因素均可影响结核病患者的免疫反应功能,但罹患糖尿病终究是结核病患者的一个非常重要的危险因素,其潜在机制可能涉及先天免疫和获得性免疫反应的下调。

注:除非特别声明,本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社观点。

供稿:魏如达

编辑:孟莉

审校:范永德

发布日期:2022-05-09

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关键词:
患者,TB-DM,水平,TB-NDM,糖尿病

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