胆管癌基因检测该关注什么？

  胆管癌是一种起源于胆道上皮细胞的难治而高危的恶性肿瘤，约占所有消化道肿瘤的3%。该病致死率极高，主要是因为绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。根据解剖学位置，胆管癌可分为肝内胆管癌、肝门胆管癌和肝外胆管癌，其危险因素包括原发性硬化性胆管炎、肝硬化、肝吸虫、肥胖、Lynch综合征、慢性乙/丙型病毒性肝炎、胆石症、胆管形态异常和炎症性肠病等。目前，胆管癌全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。 根治性手术是胆管癌唯一的治愈手段，但胆管癌早期无特征性临床表现，约2/3的患者在初诊时已失去手术机会，且术后1年复发率高达50%。胆管癌的标准化疗方案效果也不理想。胆管癌患者可以说是对于新药最为翘首以盼的一部分患者。

1、胆管癌患者为什么要做基因检测？

近年来，随着分子靶向药物的迅速发展，已有多款针对胆管癌的靶向药物研发成功，胆管癌患者终于迎来新的“曙光”！ 基因检测在胆管癌患者治疗过程中的作用主要可以概括为以下3点：

建议一 

帮助医生为患者筛选出最可能从中受益的靶向及免疫药物，包括未上市的药物和用于其他癌症治疗的靶向药物。

建议二 

预测患者对化疗药物的有效性和毒副作用，帮助医生和患者选择最合适的化疗药物。

建议三 

FDA已批准的胆管癌靶向药物虽只有3种，但还有更多的在研药物处于临床试验阶段。帮助胆管癌患者在没有治疗方案可供选择时获得可能获益的新药临床试验机会，最大化肿瘤患者治疗的希望。

2、胆管癌一定要检测的靶点有哪些？

  2022年v1版《NCCN肝胆癌指南》推荐对于晚期不可切除或转移的胆管癌患者进行FGFR2、IDH1/2、NTRK、BRAF V600E、HER2、NRAS、KRAS、BAP1、TP53、ARID1A、ALK、PIK3C2G、STK11、TGFBR2、MSI、MMR、TMB等的基因检测。

  2021版的《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在分子病理部分：建议患者检测c-MET、EGFR、HER2、NTRK1/2/3、BRAF、BRCA1/2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等表达，而对于肝内胆管癌患者推荐加做FGFR2和IDH1/2检测，明确患者FGFR2融合/重排、IDH1/2突变等基因异常状态，有利于临床治疗策略的选择。

  2020版的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》建议临床中可结合实际情况对胆管癌患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测，有利于探索个体化靶向治疗的新方案。

3、胆管癌目前获批的靶向治疗方案有哪些？

  目前，针对胆管癌共有3种靶向药物获得批准上市。

佩米替尼

  2022年4月6日，信达生物宣布其引进的佩米替尼片（Pemigatinib，商品名：达伯坦）在中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。该药是国内首款获批上市的FGFR抑制剂，它的上市填补了国内胆管癌靶向治疗的空白，也意味着唯化疗时代的终结。

英菲格拉替尼

  2021年5月28日，FDA加速批准infigratinib（英菲格拉替尼）上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，此次批准是基于一项多中心开放标签单臂II期试验CBGJ398X2204，试验结果显示，总缓解率（ORR）达到23%，中位缓解持续时间（DOR）为5.0个月，32%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。

艾伏尼布

  2021年8月25日，FDA批准ivosidenib（艾伏尼布）用于治疗检测到IDH1突变且既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成年患者，本次FDA的批准是基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照临床试验AG120-C-005，试验显示，随机接受艾伏尼布治疗的患者无进展生存期（PFS）有显著改善。2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准艾伏尼布的新药上市申请。该药是中国首个获批的IDH1抑制剂，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者。相信在不久的将来，该药关于胆管癌的适应症也有望在中国获批。

  除了上面获批的药物，还有更多的新药正在研发中，我们正在见证胆管癌治疗模式的重要变化，新兴的靶向疗法正在塑造胆管癌未来治疗领域的新格局。

参考文献：

[1] NCCN guidelines of hepatobiliary cancers，2022 v1.

[2] 2021版《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.

[3] 2020版《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》