辉瑞GDF-15单抗ponsegromab中国获批临床，治疗癌性恶病质

5月10日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，辉瑞公司自主研发的GDF-15 Ponsegromab注射液国内临床试验申请获受理（受理号：JXSL2200056）。根据研发管线进展，推测该新药用于治疗癌性恶病质 (cancer cachexia,CC)。Ponsegromab靶向GDF-15蛋白，该蛋白在肿瘤患者中显著升高，会导致食欲下降和体重减轻，与不良愈后相关。

GDF-15（growth differentiation factor 15，生长分化因子15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子1 (MIC-1)，是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一员，其在物种间的序列保守性是最低的，在成熟的大鼠、小鼠和人类TGF-β1和BMP-2蛋白同源性为99-100%，而GDF-15的同源性为70%。与TGF-β一样，成熟的GDF-15是以二硫键结合的同源二聚体，如下图所示。

GDF-15同源二聚体(PDB-5VT2)

GDF-15是一种应激诱导的细胞因子，在组织损伤、缺氧和促炎细胞因子反应后，由巨噬细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、脂肪细胞和内皮细胞释放。在人类细胞应激过程中，如心脏和肾衰竭、慢性肝病、各种癌症和慢性炎症疾病中，GDF-15水平会显著升高。

辉瑞GDF-15单抗 ponsegromab（PF-06946860）此次临床试验申请，主要用于癌性恶病质 (cancer cachexia,CC)和肌少症治疗。恶病质的临床症状表现为体重减轻、食欲下降、肌肉量减少、四肢无力等，但恶病质并不只发生在肿瘤患者身上，很多慢性病也会引起该疾病，比如HF and COPD。值得注意的是，GDF-15水平在这类患者体内明显提高。

恶病质和肌少症是一类全身性疾病，其发病机制涉及全身多个组织器官系统，主要由肿瘤细胞产物及机体释放的细胞因子引起的以全身代谢紊乱为特征的一种继发性反应。各个组织、器官如脂肪组织、肌肉组织等通过细胞因子等介质互相干预，介导恶病质和肌少症的发生。美国每年约癌症恶病质50万，且大约20%的肿瘤患者并非死于癌症本身，而是死于恶病质。

Ponsegromab是 GDF15 的皮下注射用单克隆抗体，该新药正处于治疗恶病质的 I 期临床开发阶段。目前，ponsegromab针对癌症患者恶病质肌肉萎缩疾病的1b期实验数据已公布，后续该药将扩展到其他可能导致恶病质的疾病，包括心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病。

辉瑞在2021Q4电话会议中公布了ponsegromab的1b期临床数据：Ponsegromab 在10名接受抗肿瘤治疗的癌症患者中进行了评估，这些患者在过去6个月内体重减轻超过5%或2%，体重指数低于20公斤/平方米或诊断为肌肉减少症。试验结果表明，Ponsegromab 给药可将癌症恶病质患者的循环GDF-15 水平抑制到低于在健康受试者中观察到的水平。1b 期试验的初步数据显示，与历史安慰剂相比，ponsegromab 治疗导致体重显著增加。即使在第12周停止给药后，仍可以看到体重增加的良好趋势。

目前，针对GDF15靶点的新药暂未上市，处于临床阶段的药物数量有6个，布局企业包括强生、诺和诺德、礼来制药、Ngm Biopharmaceuticals、CatalYm GmbH以及辉瑞，速度最快的处于临床2期阶段。针对的适应症有卵巢癌, 胰腺癌, 疲劳, 厌食, 食欲不振, 前列腺癌, 乳腺癌, 结直肠癌, 恶病质, 非小细胞肺癌等。GDF15是目前治疗恶病质及体重减轻的热门研究方向，已有企业GDF-15检测已经获得FDA批准，可用于对体重减轻的患者进行针对性检测。该药物此次在中国获批临床，将加速该药物的研发进程。

图源百普赛斯

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