生物统计系列之八：多个主要变量、多重性比较

本文介绍临床试验统计学指导原则中的多个主要变量、多重性比较等概念。

多个主要变量

我们在临床试验中遇到的主要变量不止一个，最常见的我们在临床方案中会遇到co-primary endpoint，由此会带来对α的调整问题。 要判断到底该不该调整α，就看方案研究目的是不是要求所有的主要变量都必须有统计学意义。

通俗地说，如果要求必须所有的主要变量都有统计学意义才能说明疗效好，那么就可以在0.05的显著性水平上进行检验而无需进行调整，此时会增加II类错误β，相应地power（1－β）会减少，因此在试验设计阶段算样本量时，对每个主要变量，最好取90％或95％的power，以便最后的总体power能达到80％。

另一种情况，如果说几个主要变量中有一个主要变量有统计学意义就能说明疗效好的话，那么对每个主要变量的检验就应该进行α的调整，最简单的办法就是，如果有K个主要变量，那么就应该对每个主要变量在显著性水平为0.05/k上进行统计检验，以维持总的显著水平为0.05。

举个例子，我们要比较A药和B药的疗效，主要变量有两个P1和P2，那么有两种情况：

（1） A药在P1和P2两个主要变量都优于B药才能说明A药疗效优于B药，这时我们要做的就是对两种药物分别进行P1和P2两个指标的统计学检验，当两个指标统计学检验P值都小于0.05时，就可以说A药疗效优于B药。 

（2） A药在P1和P2两个主要变量中任何一个主要变量优于B药就说明A药疗效优于B药， 这时我们要做的也是对两种药物分别进行P1和P2两个指标的统计学检验，但不同的是，当两个指标统计学检验P值中有一个小于0.025(0.05/2)时，就可以说A药疗效优于B药。 单纯的直接用0.05除以k的调整方法比较保守，当然还有其他调整方法。

多个治疗组的比较

临床试验中的多重性问题，即多个治疗组的比较。 在临床试验中，我们常遇到一些试验涉及多个治疗组。

例如某项试验包括以下治疗组： 

（1）三个治疗组：高剂量试验药物、低剂量试验药物和对照组（阳性对照药或安慰剂）

（2）四个治疗组：A药、B药、A药和B药联合、安慰剂

（3）剂量反应研究：多个剂量组 这时我们就需要针对不同的情况采取不同的方法了

对于涉及到多个治疗组的临床试验，一个常见的简单的办法就是定义一个主要的比较（primary comparison），这种情况最常见于高剂量试验药物、低剂量试验药物和对照组三组比较的试验中，此时某种剂量水平可能是试验想要的最佳剂量，从而达到探索的目的。

例如：某项试验旨在研究A药物对急性鼻窦炎的疗效，包括三个组：高剂量A药、低剂量A药和安慰剂。这时我们可以把高剂量组和安慰剂的比较作为主要比较，具体的分析方法如下： 

先对高剂量组和安慰剂进行比较 

（1） 如果上述P值大于0.05，则无需进行低剂量和安慰剂的比较，结论是A药无效 

（2） 如果上述P值小于0.05，则再对低剂量组和安慰剂进行比较，如果此时低剂量比较的P值也小于0.05，说明无论高剂量还是低剂量都有效，如果此时低剂量比较的P值大于0.05，则说明高剂量A药有效。

当然上述是三组比较的例子，同理推断，如果有四组或以上的比较，我们可以根据临床意义对这些比较进行事先的排序，依次在显著性水平为0.05上进行统计比较，但需要记住的是，如果排序在前的比较没有达到统计学意义，那么排序随后的比较就无需进行而被认为是无统计学意义的了。 当然需要最后强调的一点是，上述比较的统计检验显著性水平均为0.05，无需进行调整。

和前面提到的如果研究目的要求所有的主要变量都必须有统计学意义那么无需进行α的调整一样，如果研究目的要求所有的治疗组比较都有统计学意义，α也无需进行调整。 举个例子，某项试验想研究一下药物剂量和疗程对疗效的影响，有三个治疗组： 

A组：X药物剂量为5mg疗程为24周

B组：X药物剂量为10mg疗程为24周

C组：X药物剂量为5mg疗程为48周

研究目的是要显示，不仅B组优于A组（剂量加大是否提高疗效），而且C组优于A组（疗程延长是否提高疗效）。通俗地讲，就是不仅剂量加大了疗效会变好而且疗程变长了疗效也会变好，考察药物在加大剂量或延长疗程后疗效有没有提高。

这时就要求B组和A组比较、C组和A组比较都要有统计学意义。

具体的做法就是： 

（1）对B组和A组进行统计学比较 

（2）对C组和A组进行统计学比较 

（3）看看上面两个比较的p值是否都小于0.05，如果是，研究目的达到。

我们并不需要剂量加大和疗程延长都能提高疗效，其中之一达到就符合研究目的。这时我们在统计分析时就要对α进行调整。下边介绍一个现在临床试验中比较流行的方法Hochberg Method。

具体的做法是：

（1） 分别对B组和A组，C组和A组进行统计学比较，计算出各自比较的p值 

（2） 对两个p值进行排序 

（3） 如果较大的p值小于0.05，则两个比较都有统计学意义，即B组和A组，C组和A组之间都有统计学差别 

（4） 如果较大的p值大于0.05，则要看较小的p值，如果较小的p值小于0.05/2，则较小的p值对应的那个比较具有统计学意义，而较大的p值对应的那个比较无统计学意义；如果较小的p值大于0.05/2，则两个比较均无统计学意义。