Science子刊：清华大学尹航团队揭示cGAS泛素化调控新机制

细胞 DNA 识别受体环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）及其介导的 cGAS-STING-IFN 信号通路天然免疫应答反应在抗病毒感染和肿瘤免疫中发挥重要作用。机体适当的免疫反应可以维持免疫稳态，但 cGAS 的过度激活或功能缺陷会引发自身免疫性疾病如 Aicardi-Goutieres 综合征（AGS）和系统性红斑狼疮（SLE），以及 HSV-1 等病毒感染性疾病的发生。因此，cGAS 的功能调控研究具有重要意义。泛素化修饰是蛋白翻译后修饰的重要形式，可参与调节蛋白的稳定性、酶活性、亚细胞定位和信号转导等。目前，针对 cGAS 泛素化修饰的功能调控形式仍然了解较少。

近日，清华大学药学院尹航团队在 Science 子刊 Science Signaling 上发表了题为：MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation 的研究论文，该论文作为研究亮点被选作当期封面论文重点推荐。

该研究鉴定到泛素化连接酶 MARCH8 通过泛素化修饰 cGAS 抑制 cGAS 与 DNA 的结合，进而负调控 cGAS 介导的天然免疫信号通路，提示了增强 MARCH8 的活性或 MARCH8-cGAS 相互作用可能是治疗某些自身免疫性疾病的策略。

Science Signaling 封面，清华大学药学院尹航团队报道细胞质DNA传感器cGAS被E3泛素连接酶MARCH8修饰，阻止cGAS与DNA结合并抑制先天免疫反应。

通过结合生信分析和生化实验验证，研究团队筛选鉴定到泛素连接酶 MARCH8 直接结合 cGAS 并负调控其功能。通过敲降、敲除和过表达等一系列细胞系的构建和表型验证，他们发现 MARCH8 显著减弱了 cGAS-STING 通路的免疫信号激活。小鼠 DNA 病毒感染模型中，March8 敲除小鼠对单纯疱疹病毒 （HSV-1） 感染的敏感性更低，表现出更强的抗病毒免疫反应并显著延长了生存期，这进一步验证了 MARCH8 对 cGAS 介导的抗 DNA 病毒感染能力的抑制作用。

深入的机制研究表明，MARCH8 依赖于其泛素化酶活性促进 cGAS Lys411 位点 K63 连接类型的多聚泛素化修饰。该位点的泛素修饰连接阻碍了 cGAS 与 dsDNA 的结合，降低了 cGAS 的合成酶活性和产物 cGAMP 的合成，并最终导致了 DNA 识别通路的干扰素免疫应答抑制。

MARCH8调控cGAS功能的作用模式

论文通讯作者为清华大学药学院尹航教授，共同第一作者为清华大学化学系博士研究生杨熙康和药学院博士后施成瑞，其它贡献作者包括清华大学医学院博士生李鸿鹏、药学院博士后沈思奇和药学院博士生苏超飞。

尹航课题组近年来致力于 cGAS-STING 介导的天然免疫信号通路的功能调控研究，并于近期接连取得重要进展。不久前，The EMBO Journal （2022年4月19日）在线发表了尹航课题组题为：ZDHHC18 negatively regulates cGAS-mediated innate immunity through palmitoylation的研究论文，首次发现 cGAS 存在棕榈酰化修饰，揭示了该修饰调节 cGAS 活性的分子机制，并在细胞和小鼠模型中验证了在 cGAS 介导的抗 DNA 病毒感染过程中的调控作用。

截至目前，尹航课题组已经发现了两种 cGAS 的蛋白质修饰方式，棕榈酰化修饰和泛素化修饰，研究报道了 ZDHHC18 和 MARCH8 分别通过棕榈酰化修饰和泛素化修饰介导的 cGAS 功能负调控和天然免疫反应精细调节的新机制，为针对 cGAS 相关自身免疫性疾病的治疗和抗病毒感染治疗提供了新的靶点和治疗思路。

论文链接 ：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067