回顾brexu‐cel治疗r/r ALL的研究结果

CAR-T   急性淋巴细胞白血病  

2021年10月1日，FDA批准了brexucabtagene autoleucel（brexu‐cel）治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者。ZUMA-3的结果促使brexucabtagene autoleucel (brexu‐cel)获批用于r/r ALL成人，这也是首个获批治疗r/r ALL成人患者的商业化CART19。

除了brexu‐cel，已有多种具有CD28或4-1BB共刺激结构域的CART19产品已在成人r/r ALL的单中心研究中证明有效。在这些试验中，r/r ALL成人患者的缓解范围为69-85%，大多数在输注后1个月达到MRD转阴（见表1）。有趣的是，部分试验在脑脊液(CSF)中观察到CART19细胞，可在CNS提供抗白血病保护。多数ALL的CART19研究中位OS可超过1年。

针对ZUMA-3研究，近日艾布拉姆森癌症中心Noelle V Frey教授于《BLOOD》杂志发文，回顾了该研究的结果并讨论了其意义，包括关注的CRS和ICANS高发生率、与其他疗法的对比、brexu‐cel CR后HSCT的作用等。

Brexu-cel于ALL: Zuma‐3和商业化

产品概况

Brexu‐cel是一种含有CD28共刺激结构域的自体CART19产品，最初获批用于治疗成人r/r套细胞淋巴瘤，现已获批用于治疗成人r/r ALL患者。值得关注的是，ALL患者的剂量（1 x 106个细胞/kg）和化疗预处理的强度（氟达拉滨（25 mg/m2，第-4、-3、-2天）和环磷酰胺（900 mg/m2，第-2天）低于MCL。细胞剂量和清淋程度均为可改变的因素，可影响CART19的扩增峰值并导致细胞因子升高，从而产生毒性，这些改变可能改善brexu‐cel在r/r ALL的安全性。虽然Brexu‐cel含有与axicabtagene autoleucel相同的CAR构建体，但其生产工艺不同，即从白细胞单采产品中去除恶性肿瘤细胞，以尽量减少CART19细胞的早期离体活化和耗竭。

研究设计和入组人群

Zuma‐3是一项多中心、国际1/2期单臂临床试验，旨在评价KTE‐X19(brexu‐cel)在18岁（岁）以上r/r B-ALL患者中的安全性和疗效。研究的I期部分治疗了45例患者，确定1 × 106个细胞/kg为II期进一步研究的推荐剂量。研究II期部分入组要求：超过5%的形态学骨髓原始细胞伴r/r疾病；原发性难治性，或首次复发且初始缓解不足12个月，或既往接受过≥2线治疗后复发或难治，或异基因干细胞移植(HSCT)后复发。如果≥90%的原始细胞为CD19+，则允许既往使用过blinatumomab。白细胞单采前7天内避免使用皮质类固醇（> 5 mg/天泼尼松或等效药物）和其他免疫抑制药物。允许患者接受桥接治疗以控制疾病，同时等待白细胞单采后返回生产的产品。患者在CART19输注前接受氟达拉滨（25 mg/m2，第-4、-3、-2天）和环磷酰胺（900 mg/m2，第-2天）预处理化疗

II期部分共入组71例患者，其中65例患者(92%)成功生产，55例(77%)输注。美国和欧洲患者从白细胞单采至产品放行的中位时间分别为13天和14.5天。输注患者的中位年龄为40岁，其中8例(15%)患者≥65岁。总体而言，患者既往重度预处理（heavily pretreated），代表了现代的r/r患者情况，42%的患者既往接受过blinatumomab治疗，22%的患者既往接受过inotuzumab治疗，45%的患者既往HSCT后复发。此外，许多患者的骨髓存在显著疾病负荷，其中34例(62%)患者的原始细胞> 25%。虽然一些患者近期有CNS病史，但所有患者在开始预处理化疗前基线时均为CNS1病变（脑脊液中没有白血病）。15例患者(33%)费城染色体阳性，允许在输注后2个月重新开始TKI治疗。

毒性

ZUMA‐3的1期部分早期发生2例治疗相关死亡后，方案进行了修改，允许早期使用皮质类固醇干预神经毒性。虽然总体上更容易管理，但毒性在研究的II期部分仍然具有临床意义。在CART19试验中，ALL的疾病负荷与毒性密切相关，Zuma‐3中的大多数患者具有显著的疾病负荷，骨髓原始细胞超过25%。2期研究中CRS的总体发生率为89%，24%的患者3-4级，40%需要血管加压药。至CRS发作的中位时间为5天，中位持续时间为7.5天。总体而言，60%的患者发生神经毒性，其中25%发生3级事件，1例患者因颅内疝发生5级事件。至发生神经毒性的中位时间为9天，中位持续时间为7天。大多数患者接受了托珠单抗(80%)和/或皮质类固醇(75%)治疗。25%的患者发生了≥3级感染，其中1例5级事件由脓毒症引起。

缓解和生存

ZUMA-3研究2期部分中位随访16.4个月。对于输注患者，39例(71%)达到CR/CRi。对于缓解者，通过流式细胞术检测，97%为MRD阴性（灵敏度为<10–⁴）。按患者年龄> 65岁或既往blinatumomab、inotuzumab或HSCT治疗分层的缓解无区别。输注队列的mOS为18.2个月，删失和未删失HSCT的中位无复发生存期(mRFS)均为11.6个月。达到CR/CRi的患者未达到中位OS，HSCT删失和未删失的缓解者的mDOR为12.8个月。

HSCT的作用

概述

对于CART19治疗后达到MRD阴性CR的r/r ALL患者，一个关键的临床问题是是否可通过HSCT巩固缓解，但目前没有随机研究来帮助指导这一决定，而从已发表的单臂研究中获得的信息有限，因为这些研究均使用了不同的CART19产品。与其他时候考虑移植时一样，此时需要平衡治疗相关发病率和死亡率与复发风险。接受CART19治疗的ALL患者同时存在CD19+ 和CD19-复发风险，但相对风险因产品和治疗人群而异（可参考CD19 CAR T治疗B-ALL，输注前因素可影响复发模式（CD19阳性/阴性复发/系别转化）），因此将关于移植作用的数据从一项试验外推至另一项试验极具挑战性。

4‐1BB‐CART19的HSCT数据，包括tisagenlecleucel

很明显，接受tisagenlecleucel和其他携带4-1BB共刺激域的试验用CART19产品治疗的ALL患者在未接受HSCT的情况下仍可持久缓解，这一结果与CART19在体内维持功能持久性的能力密切相关。然而，即使含有4-1BB 的特定CART19产品具有良好的功能持续性，但并非所有治疗患者中均未观察到持续性；此外CD19+ 复发（除了抗原逃逸导致的CD19-复发）仍然是一个重大挑战，而在部分患者中可通过HSCT减轻。

CD28‐CART19的HSCT数据，包括Brexu-cel

具有CD28共刺激结构域的CAR T细胞（包括brexu‐cel）表现出快速早期扩增，功能持续可超过3-6个月。对于这些产品，尚不清楚在未桥接HSCT的ALL患者中，细胞是否需要持续以达到长期RFS。例如，NCI报告了50例接受CD28-CART19产品治疗的儿童和年轻成人的长期结局，该产品含有与brexu‐cel相同的CAR结构，所有未接受HSCT的患者均在中位152天复发。然而，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的数据发现，在51例接受不同CD28-CART19治疗的成人中，接受或未接受HSCT者之间的结局未见差异。2期ZUMA‐3试验中使用brexu‐cel，仅10例患者(18%)接受了HSCT，整个队列的mDOR为12.8个月。如上文所述，在未删失HSCT的情况下，DOR也未发生变化。因此，brexu‐cel缓解后HSCT的总体风险和获益将需要更长时间的随访和更多的治疗患者。

brexu‐cel对比其他疗法

接受brexu‐cel（CR= 71%；mOS= 18.2个月，mDOR= 12.8个月）治疗的r/r ALL患者的结局优于接受伊珠单抗（INO‐VATE研究）（CR= 80.7%；mOS= 7.7个月；mDOR= 4.7个月）和blinatumomab（TOWER研究）（CR= 35.1%；mOS= 7.7个月，mDOR= 7.3个月），但考虑到试验设计和患者人群的差异，应谨慎进行非随机比较。

此外，与许多CART19研究相似，Zuma‐3强调的疗效结局仅适用于输注患者，而非意向治疗人群。这一结果会导致得到的治疗失败率数字大打折扣（既往也有学者提到过这一问题，参考下文讨论部分第一段英国300例大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗真实世界经验，带来诸多启示），原因在于缺乏白细胞单采的临床窗口，或生产失败，或在等待细胞生产时无法耐受治疗延迟等；而这些因素都强调了需要测量意向治疗（ITT）结局。

对于inotuzumab和blinatumomab治疗复发/失败的化疗难治性疾病成人患者，随着brexu‐cel上市，现在有了一种高效的挽救治疗选择。对于有多种选择的患者，治疗选择将基于疾病负荷、治疗目标、既往治疗史、HSCT选择、可用治疗的预期毒性和brexu‐cel的可行性等等因素。其中brexu‐cel的可行性问题包括治疗中心的可用性、确定白细胞单采和生产的临床和后勤窗口以及等待生产时患者疾病稳定的可能性等。特定的临床因素可能影响临床医生使用brexu‐cel治疗的决定（见表2）。

对于HSCT可能性较低或希望在获得CR后进行HSCT的患者，由于预期mDOR（有和无HSCT）相对较高（12.8个月），brexu‐cel可能具有吸引力。有CNS疾病史的患者也可能从brexu‐cel中获益，因为在ALL患者的CSF中发现了其他CART19产品；毕竟在这一常见保护伞下，大多数替代全身治疗无法穿透。

brexu‐cel及其之前的预处理化疗的预期毒性也需要在个体化的基础上考虑，以告知治疗决策。例如，疾病负荷高、高龄和合并心血管疾病的患者可能无法耐受预期的重度CRS或ICAN，此时可能其他方案更合适。如果患者达到MRD阴性CR且目标显然是HSCT，则无证据表明brexu‐cel与替代方法相比可改善HSCT后的RFS。 

结论

brexu‐cel的商业化代表了成功治疗r/r ALL成人患者能力的显著进步。而CRS和ICANs的高发生率则强调了个体化评估风险的必要性和密切患者观察的要求。我们现在“奢侈”的有了多种免疫治疗方法治疗复发性疾病，但仍需要进一步的研究来告知现有干预措施的最佳时机和顺序。同样，brexu‐cel CR后HSCT的作用也需要持续探索，毕竟目前用于指导这一决定的数据有限。此外，随着其他产品和靶点的持续开发以及更好的毒性预防和缓解策略，CAR T细胞治疗ALL的范围不断扩大。

参考文献

1. Noelle V Frey.Approval of brexucabtagene autoleucel for adults with relapsed and refractory acute lymphocytic leukemia.Blood . 2022 May 4;blood.2021014892. doi: 10.1182/blood.2021014892.

2. Bijal D Shah,et al.KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study.Lancet . 2021 Aug 7;398(10299):491-502. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01222-8.

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