肠胶质细胞在维持肠道屏障功能中的作用及机制

赵友会1 蒙俊2 杨堃1

1昆明医科大学第一附属医院麻醉科，昆明 650032；2昆明医科大学第一附属医院心血管外科，昆明 650032

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(3):318-321

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210601‑00510

 基金项目 

国家自然科学基金（81760348）；云南省高层次卫生计生技术人才培养（D‑2018019）

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【综述】

稳态是指通过神经、体液的调节使内环境相对稳定的状态，是机体进行生命活动的基础。肠道稳态作为机体稳态的一部分，依赖于肠道屏障的完整以及肠神经系统的精确调控。肠道中含有大量的病菌及毒素，一旦发生肠道屏障破坏，将引起肠道菌群移位，造成机体器官序贯性损伤，影响患者预后。因此，肠道屏障破坏也成为肠道稳态失衡的始动因素。肠胶质细胞（enteric glial cells, EGCs）作为肠神经系统的重要组分，在肠道神经系统对肠道稳态的调节过程中，其功能变化对肠道屏障功能的维持具有重要影响。

本综述以EGCs对肠道屏障功能的影响作为重点，分别阐述EGCs、肠道屏障功能以及二者的相互关系，为围手术期肠道屏障功能的保护及肠道稳态的调控提供参考。 

1 肠道屏障的结构与功能      

肠道屏障作为机体抵御外源性病原体的第一道防线，由机械、化学和免疫屏障共同组成 。由完整的肠上皮细胞及相邻肠上皮细胞间的紧密连接形成的机械屏障在整个肠道屏障功能中占据了重要的地位。相邻的肠上皮细胞通过紧密连接、下贴壁连接和桥粒等细胞间的连接封闭细胞之间的孔道，避免肠腔内的细菌及毒素直接进入机体 。紧密连接作为肠上皮细胞之间的主要连接方式，在肠上皮细胞尾部与胞质中的支架蛋白（如Zonula Occludens蛋白家族）相连接，进一步稳固自己的选择性屏障和栅栏功能 。最终，这些蛋白再与肌球蛋白轻链（myosin light chain, MLC）相连，形成精密的肠道屏障结构 。按照参与形成紧密连接蛋白的结构不同，可将构成紧密连接蛋白的跨膜蛋白家族分为Occludin、Claudins、Tricellulin和连接黏附分子，其中以Occludin及Claudins最为重要。

2 EGCs与肠神经系统      

“胶质”一词最早来自于古希腊语，由德国细胞病理学家Rudolf Virchow引用并定义为“胶”的意思。在19世纪以前，对EGCs的认识仅局限于其对肠神经元细胞的营养和支持作用。随着研究的进展，研究者发现EGCs来源于神经嵴细胞 ，并通过进一步的研究证实EGCs是肠道神经系统的重要组成成分，具有调节肠道运动、屏障功能以及肠道免疫的作用 。在肠道神经系统中，EGCs如同“星星”一样出现，包绕神经的胞体、轴突以及微血管而集中分布于肠肌间神经丛和黏膜下神经丛中。神经元细胞与EGCs的比例维持在1∶10~1∶4，EGCs的4个细胞亚群中，参与肠道屏障功能调节的以Ⅲ型EGCs为主 。胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、钙结合蛋白S100都是常用的EGCs标记物 。

3 EGCs与肠道屏障功能损伤      

最初的研究集中在EGCs凋亡及损伤会引起大鼠肠道屏障完整性的破坏，引起肠道炎症、缺血及坏死 ，即EGCs对维持肠道屏障功能的完整性具有核心作用 。随着研究的进一步深入发现，EGCs通过释放胶质源性神经营养因子（glial‑derived neurotrophic factor, GDNF）和S‑亚硝基谷胱甘肽（S‑nitrosoglutathione, GSNO）等活性因子来调节肠道屏障功能。

3.1　GDNF

GDNF是1993年从鼠的胶质细胞中分离，含有134个氨基酸的碱性蛋白质，对维持肠道屏障完整性有积极作用 。肠道炎症反应是肠道屏障功能损伤的重要环节 。GDNF通过双重机制发挥抗炎症作用：一方面，通过自分泌的方式抑制EGCs的凋亡；另一方面，通过旁分泌的方式降低前体炎症物质的释放 。在功能性消化不良的患者中，GDNF有利于肠道屏障的重建以及成熟 。在体内的再灌注损伤模型中，GDNF通过增加紧密连接蛋白ZO‑1和Occludin的表达，减轻肠黏膜的损伤而实现保护作用 。通过吗啡刺激EGCs，GDNF mRNA以及相关蛋白表达降低，从而影响EGCs对肠道屏障的保护作用 。从作用通路的角度分析，GDNF可通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A细胞信号转导通路促进肠道屏障损伤的修复，并通过p38促分裂原活化的蛋白激酶信号通路的失活促进肠上皮细胞成熟 。Meir等 的最新研究又提示，在炎性肠病患者中，GDNF通过调节桥粒连接蛋白2在肠上皮细胞的边缘聚集，从而增强肠道屏障功能。

3.2　GSNO

GSNO具有抗氧化的作用，是体内一氧化氮的活性供体，而一氧化氮是机体的多重信号分子，参与肠道炎症的调节 。GSNO可通过抑制NF‑κB信号通路而减少炎症介质TNF‑α、IL‑6的产生，从而抑制炎症介质引起的肠道屏障功能失调 。在痢疾杆菌感染引起的肠道损伤模型中，肠道的渗漏增加，GSNO增加紧密连接蛋白Occludin和ZO‑1的表达以及MLC的定位 ，从而恢复肠道屏障的完整性

4 EGCs活性的调节      

在围手术期，肠道炎症、肿瘤以及手术，失血性休克等病理生理改变和药物作用都会对EGCs的活性产生影响，从而影响其对肠道屏障功能的调节。

4.1　正向调节

近年来许多研究发现，一些药物及操作可使EGCs的活性增加（即正向调节）。

4.1.1　右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）

Dex是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，作用于脑干蓝斑核内的α2肾上腺素受体，发挥镇静、镇痛、抑制交感神经兴奋及器官保护等作用 。Dex对肠道屏障的保护作用一直备受关注。Dex具有抗炎作用，能减少术后炎症因子IL‑8的释放，从而减轻炎症介质对EGCs活化的影响 。Dex还可通过肌球蛋白轻链激酶/磷酸化MLC通路激活EGCs，使免疫炎症介质引起的肠道屏障通透性增加，从而调节肠道紧密连接蛋白Occludin的表达，维持肠道屏障功能 。虽然一些研究提示Dex具有正向调控EGCs的作用，但其机制尚未完全阐明，仍需进一步研究。

4.1.2　迷走神经刺激（vagal nerve stimulation, VNS）

VNS对肠道屏障具有保护作用，VNS可通过增加肠上皮细胞之间的紧密连接蛋白表达从而维持肠道屏障的完整性 。但由于迷走神经与肠道上皮之间缺乏直接的联系，EGCs就成为VNS信号转导的重要中介 ，因为特异性损伤EGCs之后，不再能观察到VNS的肠道屏障保护效应。VNS之后，EGCs的特征性标志物GFAP表达增加，证实EGCs被激活 。确切地说，VNS是通过烟碱胆碱能信号转导通路来改变EGCs的表达，因为乙酰胆碱以及尼古丁等烟碱乙酰胆碱受体激动剂能够模拟VNS效应 。同时，EGCs的表达上调之后，不仅可改善肠上皮细胞的离子转运，还可通过抑制NF‑κB细胞信号转导通路和降低磷酸化MLC的表达，从而发挥肠道屏障的保护作用 。

4.1.3　其 他

在失血性休克的动物模型中，下胸段硬膜外阻滞使肠道上皮细胞的EGCs活化明显上调，肠道GFAP表达增加，促进肠道黏膜的损伤修复 。通过电针刺激小鼠的足三里，能够上调EGCs，从而抑制肠道上皮细胞凋亡，维持肠道屏障功能的稳定 。

4.2　负向调节

有研究发现，一些因素对EGCs有负向调节作用（即表达下降），如缺血/再灌注损伤、炎症介质等。肠黏膜具有高代谢性，对缺血/缺氧具有高度的敏感性，即使是缺血之后，立即恢复肠黏膜的灌注，也会激发肠黏膜的再灌注损伤 。肠黏膜再灌注损伤的原因之一就是肠道再灌注之后，炎症因子和氧自由基弥散，损伤EGCs，导致EGCs表达下调，从而增加了肠道屏障的通透性 。在肠道肿瘤患者中，肠道IL‑6、IL‑8显著增加以及EGCs形态学发生改变，影响肠上皮细胞的增殖以及分化 ，进而对肠道屏障功能产生影响。

5 展 望      

肠道屏障结构及功能的异常是临床中诸多疾病的共同表现，也是多器官功能损伤的始动因素。正因为如此，围手术期对肠道屏障的保护成为改善患者预后、降低病死率的重要手段。EGCs作为调控肠道屏障功能的核心成分，其活性也受到药物及相关操作的影响。这些发现都为进一步认识和调节肠道屏障功能提供了良好的思路和方法。由于显微工具的进步和相关学科的发展，EGCs病理、生理条件下的不同表现以及参与调控肠道屏障的具体作用靶点都将是今后研究的重点。由于EGCs具有明确的细胞亚群分型，是否可以通过药物特异性调节EGCs具体细胞亚群的表达，从而调节肠道的生理功能，还有待于深入研究。

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