未来可期：Kymera 公布旗下新一代IRAK4 降解剂、STAT3 降解剂最新临床前数据

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在2022年5月6日至10日举行的美国免疫学家协会(AAI) 年会上，Kymera Therapeutics（简称“Kymera”）展示了旗下IRAK4 降解剂、STAT3 降解剂的最新临床前数据，研究显示：STAT3 降解剂KTX-115 可减轻 Th17 炎症并在CNS 炎症的临床前动物模型中具有活性，且 IRAK4 降解剂KTX-545 以优于激酶抑制剂的方式阻断不同免疫细胞类型的多种先天免疫信号通路。根据Kymera 公布的数据，除了展示公司在原有靶点和技术开发上的推陈出新，也进一步说明靶向蛋白降解剂在治疗炎症和自身免疫性疾病领域的临床潜力。

STAT3是一种转录因子，可以被不同的细胞因子和生长因子受体激活，也可能由于致癌融合蛋白和STAT3本身的突变而被激活。它在促进肿瘤生长和转移方面具有多方面的作用。过度活化的STAT3长期以来被认为是一个“不可成药”靶点，而靶向蛋白降解为解决这一靶点的“不可成药”性提供了一个新策略。

在 AAI 上，Kymera 首次揭示了 STAT3降解剂KTX-115对 Th17 炎症的活性，包括在体内在多发性硬化症的临床相关小鼠实验性自身免疫性脑炎 (EAE) 模型中的验证。STAT3降解抑制了 Th17 的发育和细胞因子的释放，反过来又阻止了疾病的诱导，也减轻了 EAE 模型中正在进行的疾病。

已知 IRAK4 在由 toll 样受体 (TLR) 和 IL-1 受体(IL-1R)激活介导，在炎症中发挥重要作用。通过 IRAK4 的 TLR 和 IL-1R 信号传导参与免疫监视，这些通路的异常激活是多种炎症和自身免疫性疾病的根本原因，包括特应性皮炎 (AD)、化脓性汗腺炎 (HS) 和类风湿性关节炎 (RA)。

新的研究数据显示，Kymera 新一代强效和选择性 IRAK4 降解剂KTX-545 能够有效阻断 TLR 介导的 NF-kB 和 MAP 激酶信号传导和多个不同免疫细胞亚群的细胞因子诱导。

Kymera 专注于用蛋白降解技术治疗癌症和免疫性炎症，布局的靶点有IRAK4、STAT3、MDM2等。进展最快的是KT-474，目前处于I期临床阶段，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等；另外，KT-413是具有免疫调节剂(IMiD)活性的IRAK4降解剂，目前正在进行癌症适应症的相关临床试验。2020年7月，Kymera 与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

Kymera的研发管线

研究最多的蛋白降解技术包括利用泛素蛋白酶系统（UPS）的PROTAC、分子胶、以及依赖溶酶体降解系统的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术、自噬靶向嵌合体（AUTAC）技术、自噬小体绑定化合物（ATTEC）技术、分子伴侣介导的自噬（CMA）嵌合体技术等。多种蛋白质降解模式为药物开发提供了新的路径：

靶向蛋白降解技术的参数比较

目前尚未有一款获批上市的蛋白质降解剂，但已有众多药企和Biotech已涌向这条黄金赛道。除国外做的比较早和比较好的初创公司有Arvinas、C4 、Kymera、Vividion、Nurix、Oncopia 以外，与此同时，包括辉瑞、BMS、默克、安进在内的海外大企业等也纷纷加码。

国内药企同样不甘落后，海创药业、百济神州、海思科、开拓药业、亚盛药业、亚虹医药、科伦药业等超过20家药企布局该领域，有潜力赶超海外。下表是国内在研的靶向蛋白降解剂的管线情况：

国内部分靶向蛋白降解剂（仅PROTAC、分子胶）的研发情况

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