依鲁替尼治疗导致心房特异性人iPSC衍生心肌细胞心律失常

天津医科大学第二医院心脏科 李朋莎 刘彤 

01 

背景

靶向癌症治疗的心血管毒性可能为心血管生物学和疾病发病机制，包括心房颤动（AF）提供新见解。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂依鲁替尼彻底改变了B细胞恶性肿瘤的治疗，但与常规化疗比较，增加AF发生率。

最近小鼠模型的数据表明，依鲁替尼介导的AF可能不是来自BTK抑制（“靶向效应”），而是来自一种不同的激酶，c-末端Src激酶（CSK）的脱靶抑制作用。CSK抑制导致AF信号通路尚不清楚，因此可能是AF发生一种新机制。

02

方法

为了研究CSK抑制如何在人类衍生心肌细胞模型中导致心房颤动，我们从健康对照的人诱导多能干细胞（hiPSC-aCMs）中创建心房特异性心肌细胞。

我们利用Nanion CardioExcyte 96系统获得的细胞外场电位（EFP）记录，研究人溶剂（对照）、依鲁替尼或第二代BTK抑制剂阿卡替尼24小时后的诱导多能干细胞（hiPSC-aCM）。

03

结果

人诱导多能干细胞（hiPSC-aCMs）的腔室特异性通过亚型特异性标记物的蛋白质印迹分析得到证实。 用依鲁替尼治疗24小时导致自发收缩的逐跳变异性显著增加，这是致心律失常的体外特征（治疗后平均变异系数/秒，依鲁替尼为0.835，阿卡替尼为0.198，DMSO载体对照为0.165，p<0.001）在临床试验中，阿卡替尼未观察到致心律失常特点，可能不会增加AF发生率。

04

结论

这些实验提供了一种筛选靶向癌症治疗的致心律失常作用的新方法，并验证了心房特异性 hiPSC-CM作为研究CSK介导的AF模型。

【参考文献】

Circulation. 2021;144:A11267  

图文设计：三度医学 CtrlZ

排版编辑：三度医学 Simin

责任编辑：三度医学 May

版权声明

本文仅代表作者本人观点，与"三度医学"立场无关。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须联系本站(service@icardiooncology.cn)获得授权，且在醒目处注明 “转自三度医学 - iCardioOncology”。

打赏