非心脏手术使用右美托咪定无阿片药物麻醉与使用瑞芬太尼麻醉比较

对于麻醉期间普遍使用阿片类药物的做法，之前曾有临床研究提出质疑，认为无阿片类药物麻醉也能有效地控制疼痛，并减少术后阿片类药物的使用。尽管该技术尚未被广泛接受，但在麻醉实践中的应用已经越来越多。由于不同文献和不同中心对无阿片类药物麻醉的定义各不相同，因此此方法的益处、适用性和局限性仍然存疑，也有一些研究表明其并无优势。 鉴于目前尚无探讨无阿片药物麻醉的多中心大规模前瞻性临床研究，来自法国多家医院的麻醉医生进行了这项“无阿片类药物(Postoperative and Opioid-free Anesthesia，POFA) ”的随机临床试验，旨在探讨与使用瑞芬太尼的平衡麻醉（balanced anesthesia, 即使用两种或两种以上的药物）相比，使用右美托咪定的无阿片类药物平衡麻醉是否可以降低术后阿片类药物的用量及相关不良事件。该研究成果发表于Anesthesiology杂志2021年4月刊，并被评选为当月的封面文章。

研究方法

这是一项前瞻性、多中心、单盲的随机对照试验，在法国的十个医学中心实施。

研究对象

大于18岁择期行中大型非心脏手术患者。排除标准：对麻醉药或其辅剂过敏；怀孕或母乳喂养；急诊手术；颅内手术；移植手术或接受过器官移植的患者；有计划的区域麻醉；门诊手术；房室传导阻滞、心室内传导阻滞或窦房传导阻滞；阿斯综合征；长期服用β受体阻滞剂和心率小于50bpm；左心室射血分数小于40％；癫痫或癫痫发作；急性脑部疾病；睡眠呼吸暂停综合征；SPO2小于95％；严重的肝功能障碍等（详见原文）。

由于在试验进行过程中发现右美托咪定组心动过缓的发生率增加，因此在独立数据和安全监测委员会的建议下，从2018年12月28日开始研究者降低了右美托咪定的使用剂量。当时，已纳入 309 名患者（瑞芬太尼组 156 名，右美托咪定组 153 名）。随后，因法国医疗安全局发出警告，研究人员决定停止试验，起因是右美托咪定组中出现严重心动过缓的5名患者中有3名发生心脏停搏。所有这些心动过缓都发生在决定减少右美托咪定剂量之前。这些心动过缓/心脏停搏均未导致术后并发症或后遗症。 

试验流程

在2017年3月至2019年1月的1,522名患者中，有316名患者符合入组条件，并接受1:1随机分组，最终314名患者接受分析（每组157例）（流程图见图1）。由于两名患者的数据缺失，最终获得了 312 名患者（156 名患者/组）的主要结局数据。

图1：试验流程图

患者按照1:1随机分配，随机接受标准麻醉：术中使用瑞芬太尼联合吗啡（瑞芬太尼组）或术中使用右美托咪定（无阿片类药物组）。

两组患者均接受标准化麻醉诱导和维持：按理想体重给药，予所有患者静脉推注丙泊酚（1.5 ～2 mg/kg）随即吸入地氟烷维持，静脉应用利多卡因（1.5 mg/kg 静脉推注，加 1.5 mg/kg/h持续输注）、 氯胺酮（0.5 mg/kg 静脉推注，加0.25 mg/kg/h持续输注）、肌松药、地塞米松（8mg静脉推注）。其中瑞芬太尼组予靶控输注瑞芬太尼（0.1 ～ 0.25μg/kg/min）；右美托咪定组予右美托咪定0.4 ～1.4μg/kg/h输注。术中剂量由麻醉医师负责调整，对于右美托咪定组，根据患者的心率调整连续输注的剂量。手术结束时即停止右美托咪定或瑞芬太尼输注。瑞芬太尼组的患者在手术结束时静脉推注0.05mg/kg吗啡。术中麻醉深度维持BIS 40～60和镇痛伤害感受指数50～70。

两组患者均接受标准化术后治疗：利多卡因(1.5mg/kg/h，静脉输注12 小时)；扑热息痛（1g/6h静脉注射，然后口服），奈福泮（20mg/6h静脉注射，然后口服），吗啡静脉自控镇痛。昂丹司琼用于术后止吐。当患者SpO2 低于95%时接受吸氧。患者出PACU标准为Aldrete分数> 9分。

结局终点

主要终点：拔管后的前48小时内阿片类药物相关不良事件（低氧血症、肠梗阻或认知功能障碍）。1.术后低氧血症：定义为SpO2水平低于95%，需要吸氧；2.术后肠梗阻：定义为没有肠胃排气或大便；3.术后认知功能障碍：使用意识模糊评估方法（Confusion Assessment Method）进行评估。该方法包括四个项目：（1）急性发作或波动过程（2）注意力不集中(3) 思维混乱(4)意识水平改变，若同时满足1、2 加上 3或4则诊断为谵妄，认为患者呈现术后认知功能障碍，于术后第一天和第二天进行评估。主要结局的每个组成部分单独进行分析。在PACU期间持续监测SpO2，在病房内每 6小时监测一次SpO2并持续48小时。

次要终点：术后疼痛、阿片类药物使用、术后恶心呕吐及住院时间。1.术后疼痛发作：定义为数字评分量表大于或等于3；2.阿片类药物使用：时间范围定义在拔管后48 小时内；3.术后恶心和呕吐：定义为需要服用止吐药。疼痛和术后恶心呕吐评估的时间点是根据每个中心的常规临床实践，以尽量减少对临床工作的干扰。

统计分析

两组之间主要终点的比较用卡方检验。其他终点的分析用独立样本t检验或Mann-Whitney检验。使用Q-Q图评估正态性。符合正态分布的变量表示为均值和标准差；不符合的表示为中位数和四分位数范围。两侧P值<0.05 被认为有显著性差异。根据手术类型对主要终点进行亚组分析：腹部（消化、泌尿、妇科）手术或非腹部手术。

结果

1. 两组的人口统计学和临床特征基线水平相似（表1）。

表1: 各组的人口统计学和临床特征基线

2. 除了右美托咪定组术中丙泊酚使用剂量较高外，其余术中数据无统计学差异（表2）。  

表2. 患者术中数据比较

3. 主要终点

（1）复合主要终点：右美托咪定组的复合主要终点发生率更高（78% vs. 67%，RR值1.16，95% CI [ 1.01 ~1.33]，P = 0.031）。

（2）低氧血症：右美托咪定组的术后低氧血症发生率更高（72% [第1天109名，第2天1名] vs. 61% [第1天91名，第2天3名]，RR值1.19，95% CI [1.02 ~1.40]，P = 0.030）。低氧血症的平均持续时间在两组之间没有差异。

（3）肠梗阻：发生率在两组间无明显差异（右美托咪定组22%，瑞芬太尼组18%，P = 0.473）。（4）术后认知功能障碍：发生率在两组间无明显差异（右美托咪定组1.4%，瑞芬太尼组0%，P= 0.498）。在右美托咪定组中，还根据右美托咪定剂量（低于或高于全人群中值0.9μg/kg/h）对主要终点进行了分层分析，两个亚组间没有统计学差异（表3）。

表3. 主要终点的比较 

4. 次要终点   

术后0~48h，相比于瑞芬太尼组，右美托咪定组的术后累计吗啡使用量更低（11 mg [5 ~21] vs. 6mg [0 ~17]，P=0.002），共有 58 名患者在术后不需要吗啡（右美托咪定组157人中有40人，瑞芬太尼组157人中有18人，P =0.0014）。右美托咪定组的术后恶心呕吐发生率也更低（37% vs. 24%，P=0.010）。但是右美托咪定组的平均拔管时间和达到 Aldrete 评分高于9分的时间比瑞芬太尼组显著延长。计划外入ICU和住院时间两组间无差异。（表 4）     

5. 亚组分析   

接受腹部手术患者的结果与整个研究人群结果相似：右美托咪定组的低氧血症比瑞芬太尼组更常见，术后肠梗阻及术后认知功能障碍两组间无差异（表4）。     

6. 不良事件   

右美托咪定组需要阿托品治疗的心动过缓发生率显著高于瑞芬太尼组（P=0.009，表4）。右美托咪定组发生严重心动过缓的5例患者中，3例发生在腹腔镜手术的充气过程中。右美托咪定组内，根据右美托咪定剂量进行分层分析并发症，并无显著差异，其他严重意外事件与该组无关。       

表4. 次要终点和不良事件发生情况       

点评   

在这项前瞻性、多中心、单盲的随机对照试验中，与瑞芬太尼组相比，尽管右美托咪定（无术中阿片类药物）组术后吗啡的使用量更少，术后恶心和呕吐的发生率更低，但是术中心动过缓、术后低氧血症、拔管延迟和PACU停留时间延长的发生率更高，均存在统计学差异。这与之前研究报道中无阿片类药物麻醉对术后转归有益的结果不同。

总之，本研究发现，在接受择期大型或中型非心脏手术的患者中，实施无阿片类药物的全身麻醉并无明显优势。这提示我们需要探索其他更多的无阿片类药物麻醉的新方案，并且更加合理规范地进行定义并实施无阿片类药物麻醉。

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