World J Hepatol：免疫功能紊乱在药物性肝损伤中的作用

作者/龙军 王群茹 汤善宏

单位/西部战区总医院消化内科

肝脏在药物代谢中发挥着核心作用，它具备一套成熟而完整的解毒系统。该系统的主要作用是将药物转化为亲水性模式，更有利于通过胆汁或尿液排出。

药物性肝损害临床常见，病情复杂，轻重程度不一，由于人们对该病的诱因和发病机制认识尚不深入，使得预测和后续治疗困难。有研究显示，药物-宿主相互作用可以使机体损伤和修复机制出现失衡，而免疫机制在其中可能发挥重要的作用。最近，印度的Chandrashekaran Girish教授等发表综述，将药物性肝损害（DILI）分阶段进行阐述，并对药物和宿主防御网络之间的相互作用进行了概述。

DILI的各个阶段

DILI的启动阶段

DILI的直接启动

在某些情况下，药物通过第一相反应后会产生中间代谢物和自由基。这些中间代谢物可能是不稳定和具有活性的，但随后会被第二相反应中和。当活性代谢物的产生和随后的解毒之间出现失衡时，DILI就启动了。

药物相关的氧化应激可以干扰内质网功能，导致内质网中未折叠蛋白质积聚，这一过程被称为内质网应激。某些药物和活性代谢物主要通过内质网应激使细胞功能丧失而死亡。常见的可导致内质网应激的药物包括扑热息痛、洛比那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、阿扎那韦和氨丙那韦。

药物代谢过程中，释放出的自由基通常可通过细胞防御机制而被解毒。酶诱导或酶系统基因缺陷可导致过量自由基产生。自由基可通过破坏细胞器、脂质双层、线粒体膜等，导致细胞功能紊乱和死亡。

DILI的间接启动

DILI的间接启动机制主要有两种：

第一种主要通过抑制外排转运蛋白而启动。胆盐输出泵(BSEP)是位于肝细胞毛细胆管侧膜上的ABC转运蛋白超家族成员，负责胆汁酸的排泄。药物代谢产物可抑制BSEP的功能，从而导致胆汁淤积而产生肝脏毒性。可能导致DILI的BSEP抑制剂主要有曲格列酮、环孢素A、波生坦、舒林酸、利福霉素和格列本脲。

第二种间接启动机制为酶诱导：已知扑热息痛可通过乙醇诱导CYP2E1而引起肝损伤。小部分乙醇可由CYP2E1代谢，当乙醇和扑热息痛同时服用时，乙醇可减缓CYP酶的降解，使其半衰期从7h增加到37h，一旦乙醇被完全代谢清除，CYP2E1会加强对乙酰氨基酚的代谢，使有毒中间代谢物NAPQI过量产生，进而导致肝脏损伤。

DILI的发展阶段

免疫过敏性DILI

药物或其代谢物本身由于体积小而不能激活免疫反应，但药物或其代谢物可通过与细胞蛋白结合，形成蛋白质-药物复合物而引发免疫反应。在正常人群中，这种复合物可通过细胞降解而被解毒，但在易感人群中，却作为免疫原被抗原呈递细胞摄取，再由主要组织相容性复合体呈递给辅助T细胞，进一步产生细胞因子而激活免疫反应和产生抗药物抗体，致使积累了大量药物的细胞出现大面积死亡(图1)。此类型起病潜伏期较长，大多数在用药后2-6周，平均为3周，临床表现多样化，主要以发热、皮疹、内脏受累及嗜酸性粒细胞增多为表现，停药后皮疹消退缓慢，可加重复发，再次用药可快速诱导出现肝损害。

据推测，内质网应激可能是这种反应的一个促成因素。阿巴卡韦，一种用于治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂，可引起一种罕见而严重的过敏反应，类似于免疫过敏性药物反应。人类白细胞抗原B(HLA-B)基因B*57:01变异的个体对阿巴卡韦出现过敏反应的几率明显更高。此外，该基因型携带者患氟氯西林所致DILI的风险也更高。研究表明，HLA-B1*15:01与阿莫西林/克拉维酸DILI有关，而HLA-B*35:02等位基因与米诺环素DILI有关。其他药物如阿莫西林-克拉维酸、鲁米拉昔布、噻氯匹定、拉帕替尼和西美拉格兰引起的DILI也与HLA基因型有关，以上均提示免疫系统在DILI中起着重要作用。

图1：免疫过敏性药物性肝损伤

A：内质网应激，导致蛋白质错误折叠进而使细胞出现死亡和释放应激信号分子及药物蛋白复合物。Kupffer细胞将药物-蛋白质复合物摄取到T辅助细胞；B：T辅助细胞对其进行处理并将其呈递给B细胞；C：B细胞产生抗药物抗体；D：这些抗体作用于积累药物的组织。KC为库普弗细胞，HSC为肝星状细胞。

药物诱导的自身免疫性肝损害

药物诱导的自身免疫性肝损害主要通过天然免疫和细胞免疫介导启动免疫应答。发病机制目前存在以下几种学说：

1、半抗原学说：药物(以中草药和抗生素最为常见)或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物-蛋白质复合体；

2、危险示意学说：药物代谢过程中，肝细胞受损后释放危险或示警信号，抗原呈递细胞(APC)受到刺激并上调和刺激分子表达，进一步触发免疫应答；

3、药理相互作用学说：药物直接与MHC分子连接形成药物-MHC复合物，再与TCR可逆结合，TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR激活并启动免疫应答；

4、遗传易感性：其中以CYP450酶的基因遗传变异最为重要；

5、线粒体功能紊乱：药物(如非甾体抗炎药)可使线粒体功能紊乱，进一步形成线粒体通透性转换孔(MPTP)，从而使细胞死亡并释放示警信号(图2)。此类型绝大多数急性发病，体内可出现多种自身抗体(阳性率最高依次是ANA、SMA、AMA-M2)，临床主要表现为无症状或部分患者乏力、食欲减退及上腹部不适等，也可能出现类似AIH、PBC和PSC及重叠综合征等临床表现，IgG、ANA、SMA及LKM-1等阳性抗体随着时间推移可逐渐消失，具有停药后自愈性特点。

目前已知的HMGB-1就是其中一种示警信号，与库普弗细胞(KCs)和肝星状细胞(HSC)的TLR4受体结合并激活。活化的KCs产生直接诱导细胞死亡的介质，如肿瘤坏死因子α、Fas配体和活性氧，或通过细胞因子和趋化因子如IL-1β和CxCL2募集中性粒细胞而间接导致其死亡。趋化因子CCL2(MCP-1)可将单核细胞从骨髓募集到肝脏，浸润的单核细胞还可产生炎性趋化因子激活肝星状细胞，进一步促进肝纤维化。

图2：自身免疫性药物性肝损伤机制

A：药物导致线粒体功能紊乱使细胞死亡和释放HMGB-1及其他应激信号分子；B：库普弗细胞和星状细胞被激活，释放细胞因子、趋化因子和毒素；C：趋化因子吸引单核细胞；D：放大损伤和细胞死亡。KC：Kupffer细胞；HSC：肝星状细胞；ROS：活性氧。

结 论

药物及其代谢产物可通过多种机制引起肝损伤。受遗传、年龄和性别等宿主因素影响的免疫功能紊乱在其中起着关键作用。DILI的严重不良后果主要有ALF、肝硬化和慢加急性肝损害，均与免疫功能紊乱有关。因此，对免疫介质的深入了解可为DILI的治疗提供新的靶点和选择。

摘译自：Girish C, Sanjay S. Role of immune dysfunction in drug induced liver injury. World J Hepatol. 2021 Nov 27;13(11):1677-1687. doi:10.4254/wjh.v13.i11.1677. PMID: 34904037; PMCID: PMC8637670.