血研所大讲堂 | 王拥军教授：如何做好高质量多中心临床研究

多中心、随机对照研究结果被认为是级别最高的循证医学证据，但目前，临床指南中这类高质量的证据占比仍旧不高；与此同时，很多临床医生对于怎样做好一个高质量的多中心临床研究也有诸多疑问。

在“血研所大讲堂-2022年临床研究专题”讲座中，来自国家神经系统疾病临床医学研究中心、首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授就什么是高质量多中心临床研究、如何做好这样一个研究等问题，为我们做了细致且全面的解答。

做研究之前，明白高质量临床研究的

4个核心问题

在讲座伊始，王拥军教授用why、who、how和what 4个词点破了高质量研究的核心。这4个词代表什么？它们分别有怎样的内涵？

1.为什么做？

临床研究对于临床医生来说是一场“马拉松”，需要大家持久地探索与尝试，需要以临床需求作为内在驱动力，以解决临床问题为目标；确定目标后不要轻易变换方向，人的精力有限，需要持续地沿着一条“故事线”去延展，在这个过程中不断收获阶段性成果。

2.谁来做？

答案当然是临床医生。但怎样的临床医生可以做？首先是要经过临床研究方法培训的医生，其次还要用好团队，比如流行病学、数据管理、项目管理团队等，来帮助我们做高质量的临床研究。

3.怎么做？

这个过程其实是回答2个问题：如何把临床问题变成研究问题？以及临床研究如何实施？而其中的关键点是分清临床问题和研究问题，以及了解临床研究实施阶段哪些细节是重要的。

4.怎么表达？

临床研究或者说研究方案的表达方式，国际上有统一的规范，即临床试验方案规范指南（SPIRIT），发表也有规范，即随机平行对照试验报告规范（CONSORT）。我们在做大型研究的时候需要按照规范来做，不能走样。

研究不是一天完成

更不是凭一己之力建成

在介绍了高质量临床研究的4个核心问题后，王拥军教授指出完成一项成功的临床研究还离不开4个要点，即选好研究方向和课题、组建高效运作的研究平台、国际化的研究运作以及细节决定成败。

那么怎样布局一个大型临床研究？王拥军教授以所在中心的临床研究协同模式（图1）为例进行了梳理：当拿到一个课题后，研究首席专家会配一位项目经理，共同完成项目规划、里程碑事件设定以及怎样去完成里程碑事件等；执行阶段则需要借助国家临床研究公共平台、临床研究协同网络等。

图1 临床研究的协同模式

临床研究进行中的关键分期：

第一，设计准备期是将临床困惑和问题转化为研究问题，再形成研究假说，最后形成研究设计；设计准备期耗时较长，有时会占据一半以上的时间。

第二，研究实施阶段，也就是收集数据的时期，需要做好项目管理（进度、质量和经费）和数据管理（清理、锁定和统计）。

第三，结果发表期包括发表计划、论文撰写和目标杂志。

除了上述信息，临床研究最重要的是先要建立临床研究的组织框架，尤其是Ⅲ期临床研究。组织框架主要包括：

1.学术委员会

这是一项临床试验总的管理组织，其成员为研究者及其学术顾问，掌管临床试验的重大决策，包括对内和对外各种学术的和非学术的事务。负责方案设计、研究规划、结果报告、发表计划。

2.执行委员会

这是一项临床试验学术方面的管理组员，包括执行委员会的成员，各参加国或地区的负责人/协调者，人数可以较多。

3.数据管理委员会

在大规模试验中，数据都会传给一个独立的数据处理中心，数据监测委员会定期监测和分析数据的变化。

4.临床事件委员会

也称为临床终点事件评审委员会。在大规模、多中心、随机临床试验中都会在试验方案设计阶段规划并建立这样一个独立的委员会，以便在试验进行中及结束时，在统一的评审标准下对试验预期的终点事件进行判定，看其是否符合试验方案中规定的标准。

研究方向源于临床问题

更“藏”在研究结果中

在理论的阐述之后，王拥军教授以实例为我们复盘了从开始想法的形成、怎么去运作、到研究的发表以及留下的问题如何在接下来的研究中一步步解决的全过程。

众所周知，血小板的活化参与了心脑血管疾病的整个过程。虽然已有研究证实在卒中发病早期给予患者抗血小板治疗药物，能够减少患者死亡率和复发率，但仍然没有降到一个理想水平。

后续临床研究持续探索能否同时使用两种抗血小板治疗药物，但初期国际上的研究结果提示临床疗效不佳，出血情况反而增加。

王拥军教授带领团队找到了过去3个大型Ⅲ期临床研究失败的原因：

1、患者的时间窗过宽；

2、患者病情太重；

3、联合用药时程过长，对应设计了早期干预、纳入轻症患者、短时程联合用药的CHANCE研究。

CHANCE研究结果在2013年发表，证实了阿司匹林叠加氯吡格雷的短程双通道双效应联合治疗方案，可以降低患者3个月的复发率，同时不增加患者出血风险。CHANCE研究也成为缺血性脑血管病抗血小板治疗预防复发的时代分水岭，使治疗由单一抗血小板治疗时期进入联合抗血小板治疗时期。

在此之后，团队通过进一步研究发现，在氯吡格雷代谢基因（CYP2C19）基因型正常的人群，应用联合抗血小板治疗可使复发风险降至6.7%（相对降低49%），而该基因型变异的人群则不获益（变异人群比例高达58.8%）；另一研究也通过数据证实代谢基因CYP2C19功能缺失等位基因数量与抗血小板疗效之间存在量效关系。

随后，团队进行了一项预试验：针对携带氯吡格雷代谢基因（CYP2C19）功能缺失患者，研发“绕行”基因的替格瑞洛替代治疗方案（Ⅱ期试验PRINCE研究）。

结果提示该方案可使血小板功能抑制程度显著增加60%，预防复发更有优势。在研究者们进一步解决了床旁快速基因检测这一难题后，就有了药物基因指导的Ⅲ期临床试验——CHANCE-2研究的诞生。

CHANCE-2的研究结果证实了基因指导下的双抗治疗选择用于急性脑血管事件可有稳定的获益，开创了抗血小板领域基因指导下的精准医学治疗先河。

从这个过程我们看到，研究的思路是从过去的研究中不断积累而来，结果也是层层递进，整个“故事线”非常流畅（图2）。

图2 临床研究一环扣一环

而这个“故事”未完待续。

CHANCE-2研究发表之后，理论上卒中的复发率降到了6%，这表明虽然有大幅地降低，但是仍有残余风险。那么残余风险的解决靠什么呢？通过前期队列研究数据分析研究者发现：理论上单独降低白介素-6，卒中复发风险还可以降低65%。

为了验证，王拥军教授团队即将在今年6月底启动CHANCE-3研究，让我们期待1年后的结果。

从临床到研究，再回到临床

每一步都需要解锁新技能

最后，王拥军教授借用爱因斯坦的一句话鼓励大家：“提出一个问题往往比解决一个问题更重要，因为解决一个问题也许是实验上的技巧问题，而提出新问题，新的可能性，从新的角度看旧问题，却需要创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。”

这是临床医生从事科学研究的优势，因为我们更贴近临床、更能发现需求；同时这也是临床医生需要不断学习和精进的起点，因为将临床问题转化成研究问题，就像开辟一条新路，不仅需要找准方向、系统学习方法论，更需要具有协同各方的能力。在这方面，我们任重道远，我们共进共勉！

专家介绍

王拥军

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院院长、神经内科教授。

国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，中国卒中学会副会长，中华医学会神经病学分会主任委员，Stroke & VascularNeurology主编。

国家十二五科技支撑计划脑血管病领域首席专家，国家十三五重点研发专项非传染性慢病领域首席专家,国家重大新药创制科技重大专项总体专家组成员。

主要研究方向是缺血性脑血管病复发机制和干预策略，发现了脑血管病复发的关键分子机制，并研发了针对新机制新靶点的治疗药物。

以第一或通讯作者在NEJM、JAMA、BMJ、Circulation等期刊发表论文200余篇。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项，获首批全国创新争先奖章、中源协和生命医学成就奖、谈家桢生命科学奖。