研究报告 | 靶向DHODH的药物研发现状

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DHODH靶点简介

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH，Dihydroorotate Dehydrogenase）是一种含铁的黄素依赖的线粒体酶，是核酸催化中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应。作为一种与电子传递链相关的酶，DHODH 将线粒体能量、细胞增殖、ROS 产生和某些细胞类型的细胞凋亡联系起来。DHODH 耗竭还导致 ROS 产生增加、膜电位降低和细胞生长迟缓。

阻断DHODH合成通路，可有效抑制活化免疫细胞的增殖和细胞因子的分泌，从而抑制疾病导致的细胞因子风暴。同时，抑制DHODH活性使核苷原料显著减少，阻碍病毒核酸合成，抑制病毒复制，具有广谱抗病毒活性，且不易引起耐药突变。

DHODH是嘧啶从头合成的关键限速酶

ZhuJ, Thompson C B. Metabolicregulation of cell growth and proliferation[J]. Nature Reviews MolecularCell Biology, 2019,20(7):436-450.

DHODH是一种经过验证的治疗靶点，可用于治疗自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和多发性硬化症。现在DHODH抑制剂的药物开发领域充满了新的机遇。

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抑制DHODH的治疗策略

来氟米特是首款FDA批准的DHODH抑制剂，是一种合成的异恶唑类化合物，由赛诺菲研发，1998年FDA批准了来氟米特的上市申请，用于治疗类风湿关节炎，狼疮肾炎，银屑病关节炎。来氟米特的上市基于III期US301 试验，研究结果显示，来氟米特与甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶具有相当的临床疗效和耐受性，并且与安慰剂相比具有更好的疗效和耐受性，482例初治患者中，应答率达52%。

特立氟胺同样是赛诺菲研发的DHODH抑制剂，2012年FDA批准上市，特立氟胺抑制T细胞的快速分化，因而减缓多发性硬化的疾病进程。基于全球上千例的临床III期试验TEMSO研究，特立氟胺相较于安慰剂治疗多发性硬化的年复发率下降了31%。此外特立氟胺还对包括 CMV、HSV1 和 BK 病毒在内的多种病毒具有抗病毒作用，它通过干扰核衣壳形成和病毒粒子组装来实现抑制病毒复制。

来源：https://www.aubagiohcp.com/efficacy-relapses

然而这两种上市的抑制剂属第一代DHODH抑制剂，靶点选择性不高，存在脱靶效应，毒性较高，副作用明显。值得关注的是正处于临床阶段的第二代DHODH抑制剂，选择性高。

IMU-838是由Immunic Therapeutics开发的一种小分子研究药物，作为口服片剂制剂，用于治疗复发-缓解型多发性硬化症或RRMS、炎症性肠病（IBD）以及其他慢性炎症和自身免疫性疾病。针对IBD的治疗Phase 2a实验中，88.5%的IBD患者对IMU-838治疗产生应答，远高于安慰剂组20%，CD治疗应答率85.7%；UC治疗应答率91.7%；应答者在复发后对糖皮质激素的依赖性显著降低，60.9%患者给药12周后可不依赖激素治疗；IMU-838安全性及耐受性均较好，TEAE发生率11.5%，与placebo组(16%)无显著差异；当前IMU-838处于UC临床二期剂量探索试验中，预计2022年上半年公布topline data。

来源：https://imux.com/pipeline/imu-838/

PTC299是一种具有新型双重作用机制的口服研究药物，同时靶向DHODH和VEGF，具有广谱抗病毒活性和对多种低纳摩尔效力的 RNA 病毒有抑制作用。PTC299有可能解决 COVID-19 的两个关键因素：

1）高病毒复制和 

2）感染后发生的不受控制的炎症反应。

目前已在美国启动一项综合的 2/3 期研究。同时PTC299也在一项正在进行的急性髓性白血病 (AML) Phase1b临床研究中进行评估。科学家发现在 AML 疾病模型中，嘧啶从头合成的抑制触发分化、细胞凋亡和增殖抑制。

SUMMARY

小结

作为广谱的核酸合成关键酶，DHODH未来市场前景广阔。最近几年，两个领域值得关注，首先是DHODH 治疗AML，第二个是基于靶向嘧啶合成通路实现抗病毒的治疗机会，PTC Therapeutics, Rhizen Pharmaceutical, BMS及拜耳均有布局。