骨癌痛机制及治疗研究进展

龚之皓王委 吴镜湘

上海交通大学附属胸科医院麻醉科，上海 200030

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(3):312-317

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210123‑00509

 基金项目 

国家自然科学基金面上项目（82071233）

REVIEW ARTICLES

【综述】

骨组织是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常见癌症晚期好发的转移部位，约75%的晚期癌症患者存在慢性疼痛症状，其中骨癌痛（bone cancer pain, BCP）尤为常见，是最突出的临床表现之一 。随着癌症治疗方法的进步，癌症患者生存期得到延长，这不可避免地增加了BCP的发生率。但由于BCP的发生机制复杂，目前尚未研究透彻，应用单一治疗方法管理BCP不能达到令人满意的效果。因此，本综述聚焦于癌症骨转移（区别于原发性骨肿瘤）导致的BCP，总结了以往较为公认的BCP发生机制，并结合目前针对其机制和治疗方法研究的新的趋势和进展，以期给BCP的治疗和管理提供新的思路。

1 癌症骨转移过程中骨骼生理状态的变化      

1.1　骨骼生理中的“良性平衡”

健康的骨组织通过骨骼重建这一特有的过程达到更新骨骼成分、修复损伤的目的。其中，破骨细胞引起骨质溶解，成骨细胞使新的骨基质沉积，二者之间达到准确平衡的过程即为骨骼重建。该过程是骨骼成分变化的“良性平衡”，受到激素及破骨细胞与成骨细胞间平衡的严格调控。其中任一环节的失调都将导致一系列骨骼相关的病理变化，从而使“良性平衡”不可逆转地转化为“恶性平衡”。

1.2　“恶性平衡”

癌症骨转移的发生、发展是骨骼重建过程急剧中断、癌细胞从血液中流出并在骨组织中增殖的结果。当癌细胞迁移到骨骼时，即与骨细胞建立病理联系，将成骨细胞和破骨细胞间的“良性平衡”转变为“恶性平衡”，导致疼痛的产生。

临床上，根据X线片特征可将癌症骨转移分为骨硬化性转移、溶骨性转移及混合性骨转移。骨硬化性转移是前列腺癌的典型特征：癌细胞迁移到骨组织，改变成骨细胞和破骨细胞的正常生理特征，激活或招募成骨细胞；而成骨细胞又可产生促进前列腺癌细胞存活和增殖的生长因子，从而加剧“恶性平衡”。溶骨性转移是大部分癌症的常见表现：癌细胞通过上调一系列炎症因子（如TNF‑α、IL‑1β、IL‑6等）激活下游NF‑κB信号途径，从而诱导破骨细胞分化，加速骨质的降解和吸收；而破骨细胞导致骨质溶解，可以释放储存在骨基质中的生长因子和趋化因子［如转化生长因子（transforming growth factor, TGF）‑β1、类胰岛素生长因子（insulin‑like growth factors, IGF）‑1、骨形态发生蛋白和成纤维细胞生长因子等］，进一步促进癌细胞生长，加剧"恶性平衡"的发展。

2 BCP分子机制研究进展      

如前文所述，癌细胞迁移到骨组织后，打破成骨细胞与破骨细胞间的“良性平衡”，将其转变成 “恶性平衡”，从而引发一系列并发症，其中最常见且最严重的并发症即为BCP，极大地降低了癌症患者的生存质量。现已有多项研究表明癌症和相关细胞会产生并释放一系列疼痛相关介质，过度刺激骨组织的机械性和化学伤害性感受器，促使外周或中枢神经系统痛觉过敏从而诱发BCP。其中的微环境和分子基础研究进展如下：

2.1　BCP经典分子机制

2.1.1　骨质微环境的酸化

正常情况下，骨质溶解的过程在破骨细胞与其相邻骨质形成的密闭腔隙中进行，几乎无质子从该腔隙中排出，且激活的破骨细胞数量相对较少，可确保骨质微环境的酸碱性不会因骨骼重建而改变。而癌细胞可激活破骨细胞使其绝对数量增加，从而酸化骨质微环境。另外，骨骼为低氧组织，低氧环境会刺激癌细胞的代谢向糖酵解转变，产生乳酸和质子，进而加重骨质微环境的酸化程度。

研究表明，骨质微环境酸化可以激活两种主要的受体家族：瞬时感受器电位香草酸受体（transient receptor potential vanilloid, TRPV）亚家族成员和酸敏感离子通道（acid‑sensing ion channel, ASIC），它们存在于骨膜以及骨髓伤害性感受器末梢，其成员TRPV1和ASIC3在该过程中起主要作用 。尽管功能相似，但就pH敏感性而言二者则有所不同：TRPV1由降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide, CGRP）阳性C型神经感觉末梢表达，pH<6时可被激活；而ASIC3在pH 6.7~7.3时即可被激活，且不同的疼痛模型均表明其激活足以诱导伤害性行为的产生。有研究表示，通过质子泵抑制剂抑制破骨细胞‑骨质吸收腔中的液泡质子泵可以大大减轻乳腺癌骨转移后诱发的BCP 。通过阻断骨细胞衍生的硬化蛋白亦可极大地减轻骨质溶解及骨质微环境酸化所导致的疼痛 。而5‑羟色胺则可通过增加大鼠背根神经节中ASIC3的敏感性，同时调节TRPV1的活性，从而加剧BCP的症状 。以上证据均表明，骨质微环境的酸化与BCP的形成关系密切。

2.1.2　神经营养蛋白

神经营养蛋白包括神经生长因子（nerve growth factor, NGF）、脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor, BDNF）和神经营养蛋白‑3（neurotrophin‑3, NT‑3）。它们共用一个受体——p75，可细分为NGF特异性受体原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin‑related kinase, Trk）‑A、BDNF特异性受体Trk‑B及NT‑3特异性受体Trk‑C。这些受体同时存在于中枢神经系统及骨髓中的CGRP阳性感觉神经末梢，可影响疼痛的形成及发展。转移性乳腺癌和前列腺癌细胞表达高水平的NGF和BDNF，不仅可以直接刺激伤害性感受器，还可以诱导巨噬细胞分泌TNF‑α、IL‑6、IL‑1β、前列腺素（prostaglandin, PG）‑E2等炎性介质，进一步激活疼痛反应，敏化伤害性感受器 。NGF还可以增加TRPV1对酸性环境的敏感性并上调其表达，进一步加剧BCP 。另有实验表明，使用单克隆抗体mAb911可以阻断NGF与Trk‑A的结合，从而有效减轻小鼠模型中的BCP 。因此，神经营养蛋白也是BCP发生、发展过程中的重要环节之一。

2.1.3　炎症因子和趋化因子

IL可以促进破骨细胞分化成熟并提高肿瘤存活率，从而加剧“恶性平衡”。癌症相关炎症引起IL‑1β表达上调，可促进PG表达，使其与伤害性感受器末梢的PG受体结合增加从而诱发BCP 。有研究发现，IL‑1β在肿瘤微环境中表达上调，同时在脊髓内也检测到其含量增加，抑制其受体可以缓解BCP小鼠的机械痛觉和热痛觉过敏现象，从而证实IL‑1β参与了BCP的形成 。另外，酸性条件下，TNF‑α可通过增加TRPV1通道的敏感性参与BCP的形成 。

各类趋化因子（如CXC趋化因子配体1/受体2、单核细胞趋化蛋白1等）可直接作为信号分子参与BCP的形成，也可通过改变神经细胞的生理特性使外周和中枢神经敏化从而诱发BCP 。

2.2　BCP相关新型分子机制

2.2.1　腺苷三磷酸（adenosine triphosphate, ATP）与内皮素（endothelin, ET）

ATP存在于所有活细胞内，只有当细胞或神经损伤导致细胞坏死时，ATP才会被释放至细胞外。嘌呤能受体P2X（离子型）和P2Y（代谢型）可以识别胞外ATP，通过与之结合发挥作用 。P2X3在整个骨髓和骨膜中的小直径伤害性感受神经纤维中表达丰富，应用该受体拮抗剂可减轻BCP的疼痛相关行为。

ET‑1是一种有效的血管活性肽，在多种癌症中分泌增加。最近有研究显示：机械刺激下，ET‑1可促进内皮细胞释放ATP，激活伤害性感受器上的P2X2/3受体从而诱发疼痛 。由于肿瘤微环境中血管高度分布，因此ET‑1和ATP之间可能存在相互的协同作用从而诱发癌症相关的疼痛行为表现。

2.2.2　TGF和IGF

TGF‑β1和 IGF‑1是诱发BCP的两个潜在因素。它们在骨基质中高度表达，在癌症诱发的骨质溶解过程中释放至肿瘤微环境。一项大鼠临床前研究表明，TGF‑β1信号的转导参与了BCP的发生、发展过程 。另有研究证实，IGF‑1可以敏化TRPV1受体，使得处于肿瘤微环境中的伤害性感受神经纤维对于酸性条件的敏感性增加，进而促进BCP的形成与发展 。

2.2.3　TWIK‑相关脊髓钾离子通道（TWIK‑related spinal cord potassium channel, TRESK）

近来研究发现，在背根神经节神经元中过度表达TRESK可抑制大鼠癌症骨转移模型中存在的神经兴奋性异常及疼痛超敏反应，而抑制TRESK的表达则可敏化相应的伤害性感受神经元，加重上述反应 。该研究揭示了参与BCP形成的新的离子通道，为后续开发新的治疗方法有一定的借鉴意义。

2.2.4　溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）

最新研究结果显示，与癌细胞相关的外周神经损伤是诱发BCP的重要机制之一。LPA作为癌症发展与神经病理性疼痛形成的重要调控物质，可通过LPA1及神经激肽1信号通路参与BCP的形成，应用其受体抑制剂可明显改善疼痛的行为学表现 。

2.2.5　程序性死亡受体1（programmed cell death protein‑1, PD‑1）

PD‑1（CD279）是一种重要的免疫抑制分子。有研究曾在多种癌症和疼痛模型中证明PD‑1在BCP发生、发展过程中结合细胞程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1, PD‑L1），能够抑制伤害性神经元的活性，从而抑制急慢性疼痛的形成 。但近期有研究证明，应用免疫疗法阻断PD‑1可以抑制PD‑L1及其下游的CCL2/CCR2（CC chemokine ligand2/receptor2）信号通路，从而抑制癌症骨转移时破骨细胞的成熟分化，缓解BCP的症状 。两种结论揭示了PD‑1及PD‑L1在BCP发生、发展过程中的两面性作用，为BCP的治疗提供新的思路。

2.2.6　G蛋白耦联受体（G protein‑coupled receptor, GPCR）

机体中GPCR的立体结构均包含7个跨膜α螺旋，参与大量细胞信号转导过程。约40%的药物都以GPCR作为治疗靶点，GPCR也被作为抑癌靶点广泛研究。除了作为癌症的靶标，GPCR在疼痛的形成和发展中也起到关键的作用。有研究在大鼠慢性痛模型中证明，作为GPCR中配体未知的孤儿受体GPR160，通过生信技术实现了脱孤儿化，证实其生理性配体为可卡因/安非他明调节转录肽段，二者结合可激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路诱发BCP的产生 。

2.2.7　干扰素（interferon, IFN）

IFN是一类糖蛋白，具有抗病毒、抑制细胞增殖、调节免疫、抑癌等作用。IFN基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes, STING）是新发现的先天免疫系统中重要的接头蛋白，在细胞质DNA介导的先天性免疫反应中发挥重要作用。最近一项针对小鼠慢性疼痛模型的研究发现，STING可以被多种信号激活，促进Ⅰ型IFN（IFN‑α、IFN‑β）的上调，抑制神经突触上钠离子和钙离子通道的活性从而达到镇痛的目的，具有较强的临床借鉴意义 。

2.2.8　神经系统可塑性变化

骨质微环境变化使得相关外周神经暴露于慢性持续的刺激下，其可塑性发生变化（如外周神经轴突延长、芽生、粘连等），从而使其离子通道和受体表达水平异常改变，降低激活阈值，使其对兴奋的敏感性降低，该过程称为外周敏化 。脊髓及其相关节段神经元在受到慢性神经性损伤时会发生可塑性变化，而在受肿瘤影响的脊髓节段中，c‑Fos基因、强啡肽和P物质标记物水平升高，表明疼痛信号的传递增加，这一过程被称为中枢敏化 。在外周和中枢敏化的影响下，神经系统对疼痛刺激的敏感性降低，形成痛觉过敏，从而导致BCP。

3 BCP治疗方法研究进展      

疼痛治疗对于改善BCP患者的生活质量至关重要。如今已开发出许多针对BCP的治疗方法且成效显著，其中包括传统的治疗方法（如外科手术疗法、放射治疗、传统药物治疗）及从机制出发针对骨质微环境变化的治疗手段。

3.1　传统治疗手段

传统治疗BCP的方法在临床上的应用最为广泛，且治疗效果较理想，主要分为传统的药物治疗手段、放射疗法及手术治疗。

依据世界卫生组织疼痛3阶梯疗法，BCP的药物治疗方案应根据疼痛的程度而变化：轻度疼痛使用抗炎治疗，严重疼痛则需要使用阿片类药物。非甾体类抗炎药如环氧化酶（cyclooxygenase, COX）‑1/COX‑2抑制剂可以抑制PG‑E的产生，阻止其与伤害性感受神经纤维末梢的PG受体结合，从而缓解疼痛 。COX‑2在癌细胞中高度表达，所以其抑制剂还可能具有抗肿瘤活性的作用。但COX‑2特异性抑制剂会增加心肌梗死的发生率，而其治疗效果与普通COX抑制剂差别并不大，因此，还需要更严谨且有说服力的试验来阐明其作用机制并减少其不良反应 。相应地，当BCP程度较为严重时则需要采用阿片类药物（如吗啡、芬太尼等）进行治疗，主要通过与其μ受体相互作用起效 。但阿片类药物可能引发恶心、便秘、成瘾、兴奋以及阿片类药物受体脱敏等副作用，因此需结合个体情况制定合适的治疗方案。

放射疗法可阻止溶骨性病变进一步恶化，促进患骨的成骨作用，从而使其稳定，进而减轻疼痛。而放射性同位素疗法（包括89Sr、153Sm和223Ra等）则适用于骨硬化性转移，其治疗效果显著，但该疗法可能引发贫血、中心粒细胞减少、血小板减少症、恶心、腹泻等不良反应 。因此，使用该疗法治疗BCP时需要严格检测是否伴随并发症的发生并及时采取应对措施。

通过外科手术治疗可恢复患者的运动能力，同时缓解患者的疼痛症状，因此，在患者发生椎骨转移、肿瘤或骨折导致椎骨受压的情况下，建议进行外科手术。另外，在阿片类药物治疗效果不明显时可考虑使用神经阻断或损毁术从根源上阻止疼痛信号的传入，但该方法可能会伴随患处感觉麻木、运动障碍等后遗症，因此需根据患者实际情况采取相应措施 。

3.2　针对BCP发生机制衍生的新型治疗方法

BCP的机制复杂且繁多，不同的分子或细胞机制均可在BCP发生、发展过程中发挥作用。因此，目前对BCP发生机制的众多研究，其共同目的是为了寻求治疗BCP的有效靶点。下文将针对目前具有较好治疗前景或已投入临床应用的药物进行总结。

3.2.1　ET‑A型受体拮抗剂

ET‑A型受体拮抗剂具有止痛作用，还可通过促进β‑内啡肽的释放诱导阿片类信号转导的激活 。由于可以对肿瘤的增殖及BCP实现双重抑制的作用，因此其作为新型疗法，在BCP治疗中的前景可期。

3.2.2　抗吸收剂

双膦酸盐和地诺单抗分别通过诱导破骨细胞凋亡及抑制破骨细胞的形成实现抑制破骨细胞活性的作用，现已成功应用于临床BCP的治疗。虽有Ⅱ期临床研究证明其具有缓解BCP的效果，但在缓解BCP过程中所产生的具体作用仍存在争议。近期有研究显示，该类药物可能引发颌骨坏死、中性粒细胞减少症和发热等副作用，因此该类药物能否广泛应用于临床还有待探究 。

3.2.3　纳米药物的应用

将纳米材料应用于BCP的临床治疗是近期研究的热点。Sun等 在一项针对小鼠慢性疼痛的模型研究中发现，用特制的多孔纳米硅颗粒包被纳米金，在纳米颗粒表面结合唑来膦酸，通过唑来膦酸的骨靶向作用将纳米颗粒靶向运输至骨组织，通过对癌症骨转移部位进行局部近红外照射使纳米金温度升高至可以杀伤癌细胞的温度；同时唑来膦酸也能随着温度的局部升高得到释放，进而作用于破骨细胞，诱导其凋亡。该纳米技术实现了杀伤癌细胞及抑制破骨细胞激活的双重作用，从发生机制上解决了癌症骨转移所带来的疼痛症状，具有良好的临床应用前景。

4 总 结      

随着癌症检出率和患者生存率的逐步提高，大多数癌症患者在病程中会伴随中到重度的疼痛症状，其中BCP严重影响了患者的生活质量。近年来，多种转化动物模型的建立已经探讨出BCP中所涉及的一些分子成分及其机制，提高了我们对BCP的认知和理解：骨质微环境中的癌细胞和其他相关细胞可释放各种外周介质，敏化外周或中枢神经元，从而表现出BCP的相关临床症状。相关学者也通过各种动物模型及临床研究更好地理解了癌症患者复杂的疼痛机制并确定了各种治疗方案。但单一的治疗方案不可能解决所有癌症疼痛相关的症状，不同癌症中多种外周和中枢机制的存在，使得针对疼痛的治疗变得多样化、个体化。在未来，可以利用基因组学和蛋白质组学针对BCP患者个体独特的癌细胞介质和基因构成，开发相应的治疗方案，如此便可以提供有针对性的镇痛疗法、减少药物不良反应、降低治疗成本、提高患者生活质量。因此，需要研究者们更深入地理解BCP的发病机制，为BCP的治疗寻找更合理的理论基础，为BCP治疗靶点的选择提供新的方向。