结石研究（25）：益生菌预防草酸钙尿石症

Cells. 2022 Jan 14;11(2):284. doi: 10.3390/cells11020284.

Probiotics in the Prevention of the Calcium Oxalate Urolithiasis

Paulina Wigner 1, Michał Bijak 2, Joanna Saluk-Bijak 1

PMID: 35053400 

PMCID: PMC8773937

 DOI: 10.3390/cells11020284 

益生菌预防草酸钙尿石症

肾结石的患病率在泌尿系统疾病中排名第三，约占病例的 15%。肾结石发病率的持续增加与饮食习惯（高蛋白、高钠和高糖饮食）和生活方式（减少体力活动）的改变关。大约 80% 的肾结石病例是草酸盐尿石症，这也是复发风险最高的特点。肾结石的频繁复发导致严重的并发症和高昂的治疗费用。遗憾的是，目前还没有已知的有效方法来预防尿石症。在与饮食相关的尿石症的情况下，饮食改变可能会防止复发。然而，在一些患者中，病情与饮食无关；在这种情况下，有证据支持使用与结石有关的药物。有趣的是，越来越多的证据表明微生物组具有降低肾绞痛风险的潜力。以前的研究主要集中在使用尿石症 患者的产酸草酸杆菌。遗憾的是，由于其抗生素敏感性和低 pH 值，这种细菌不是理想的益生菌。因此，随后的研究试图寻找能够降解草酸盐的细菌，重点关注众所周知的益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌菌株、迟缓真杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌。

肾结石的特征是尿液中存在不溶性沉积物，即所谓的结石，它们会阻碍正常的尿液流动。这些沉积物是尿液中钙、草酸、磷酸盐、尿酸盐和胱氨酸水平升高的结果。遗憾的是，过去 30 年来，尿石症的发病率急剧上升，这可能是由于环境变化，包括饮食和体力活动不足有关。如今，肾结石在泌尿外科最常见疾病中排名第三[。尿石症的发病率在北美为 7% 至 13%，欧洲为 5% 至 9%，亚洲为 1% 至 5%。肾结石最常见于 40-50 岁的男性和 50-70 岁的女性 [ 3 , 4 ,5 ]。流行病学数据证实，在泌尿道中形成沉积物的倾向取决于性别、种族和地理。直到最近，男性患肾结石的可能性是女性的 2-3 倍。然而，最近的一项分析表明，这种差异正在消失。1970 年至 2000 年间，在明尼苏达州（美国），肾结石事件的男女比例从 3.1 降至 1.3 [ 6 ]。女性肾结石发病率的增加可能是由于生活方式和饮食的改变导致肥胖，这是泌尿道沉积物形成的已知风险因素 [ 7]。除了广泛发生外，肾结石还具有复发风险高的特点。在第一次肾绞痛后，自发的 5 年复发率为 35% 至 50% [ 8 ]。此外，在不使用 metaphylaxis 的患者中，继发性沉积物的复发率估计为每年 10-23%，5-10 年为 50%，第一次发生后 20 年为 75%。9 ]。不幸的是，尿石症复发会导致多种并发症的发生，例如肾盂肾炎、尿路感染、肾功能不全，甚至尿路癌 [ 10 , 11]。普通人群中尿石症的高发病率和复发率也导致高昂的医疗费用。在美国，2000 年尿石症患者的医疗保健总费用约为 21 亿美元 [ 12 ]。有趣的是，据估计，到 2030 年，由于肥胖和糖尿病患病率的上升，这一数字将每年增加 12.4 亿美元。

如上所述，尿路中的沉积物的化学成分可能有所不同。然而，80% 的结石是钙基结石，9% 是尿酸结石，10% 是鸟粪石结石，1% 是胱氨酸结石 [ 14 ]。在所有类型的尿钙结石中，50% 为草酸钙沉积物，5% 为磷酸钙，45% 为两者的混合物[ 15 ]。肾结石形成是一个复杂的多因素过程，取决于内在（年龄、性别和遗传）和外在（地理、气候、饮食、矿物质成分和水摄入）因素 [ 16 ]。肾结石发展的常见危险因素见表格1.

表格1肾结石发展的危险因素。

风险 因素的类型

风险因素

描述

参考

重要的是，令人不安的流行病学数据表明存在导致尿石症发展的其他风险因素。在过去的 15 年中，美国肾结石的发病率翻了一番，使其患病率与糖尿病相当。这一增长主要发生在儿童和妇女中。尿石症发病率的这些惊人变化有助于寻找肾结石的新决定因素。此外，还检查了抗生素及其对肠道和泌尿微生物组组成的影响。流行病学分析表明，30% 的患者每年至少服用一种抗生素，之前的研究已将口服抗生素与儿童和成人肾结石患病率增加联系起来 [ 22 ,23 ]。有趣的是，费拉罗等人。[ 24 ] 证实了接触抗生素与尿液化学成分变化之间的关系。接触抗生素至少两个月会导致尿液 pH 值和尿柠檬酸盐水平下降，这表明肾结石中的肠道和泌尿道之间存在复杂的相关性 [ 24 ]。这些结果得到了 Stern 及其同事 [ 25 ] 的证实。遗传性高钙尿结石形成大鼠的特点是尿液 pH 值和尿柠檬酸盐水平降低 [ 25 ]。米勒等人。[ 26 ] 证实了先前的报告，该报告发现多物种细菌网络，例如，含有瘤胃球菌，颤螺菌、脱硫弧菌和甲烷短杆菌，维持草酸稳态 [ 26 ]。因此，本研究旨在确定与对照组相比肾结石患者肠道微生物组的独特变化。获得的结果表明，与对照组相比，肾结石组中拟杆菌的丰度是对照组的 3.4 倍，而与肾结石组相比，对照组中普氏菌的丰度是 2.8 倍 [ 27 ]。因此，所呈现的结果表明存在肠肾轴作为肠道微生物组、肠道代谢物和尿液化学之间的通路，它决定了人类的健康和疾病 [ 24]。

当尿液中的溶解物质（如钙、草酸盐和尿酸）超过正常情况下的溶解物质时，就会形成肾结石 [ 28 ]。尿路沉积的机制如下：图1. 尿液中的钙含量取决于饮食中的钙含量，以及代谢途径的正确功能；例如，在钙摄入量低的情况下，尿液中钙含量的增加可能是骨吸收增加的结果。反过来，尿草酸盐主要来自内源性代谢过程，尽管另一个来源可能是肠道中草酸盐吸收增加，同时钙摄入量增加 [ 29 , 30 ]。有趣的是，饮食中的草酸盐可能占每天从尿液中排出的草酸盐的近 50%。此外，草酸钙结石在草酸盐升高的情况下形成的倾向增加，即使没有升高的钙 [ 31]。因此，大多数减少肾结石复发的研究工作都集中在减少草酸盐的消耗量上。目前，除了改变饮食外，没有有效的方法来降低结石形成者的尿草酸盐水平。对粪便样本的分析表明，复发性特发性钙结石患者的粪便微生物多样性低于对照组。特别是，这些样品的特点是能够降解草酸盐的细菌含量低 [ 32 ]。因此，先前的研究表明，益生菌，尤其是产酸乳杆菌、乳酸杆菌属。和双歧杆菌spp. 可以降解胃肠道中的膳食草酸盐，使其被吸收，可能有助于降低尿中的草酸盐水平 [ 33 ]。

图1在过饱和尿液中，钙和草酸盐结合形成最初的微观不溶性晶体。这是沉积物形成的第一阶段（核形成）。然后，单个微晶结合成更大的形式（晶体生长），而后者又可以聚集在一起形成大而稳定的沉积物（晶体聚集体）[ 34、35 ]。在下一阶段，晶体与肾小管上皮细胞相互作用。晶体-细胞相互作用导致晶体从细胞基底外侧移动到基底膜 [ 36 ]。受伤的细胞会释放一些物质，例如凝血酶原-1 的肾脏片段或其他诱导晶体聚集的阴离子蛋白 [ 37]。此外，受损细胞可以反转其细胞膜，这对泌尿环境是阴离子的，并充当晶体粘附的地方。倒置的细胞膜使其他晶体易于附着 [ 38]。暴露于草酸钙晶体会在肾上皮细胞中诱导氧化应激。此外，草酸钙影响肾上皮细胞膜的组成和功能。草酸钙晶体破坏紧密连接和细胞膜的极性，细胞膜将基底外侧或紧密连接区域的成分带到细胞的顶端表面，进而导致细胞膜破裂和细胞内有机物的释放物质。受损的肾小管上皮细胞还表现出晶体粘附分子（如透明质酸、骨桥蛋白和 CD44）的表达增加，这些分子可促进晶体粘附和保留。内吞晶体对线粒体功能产生不利影响。

2.产酸草酸杆菌 

2.1。产酸草酸杆菌的特征

产酸草酸杆菌包括不动的、不形成芽孢的、专性的、厌氧的、革兰氏阴性杆菌，其栖息在人类结肠和反刍动物瘤胃中。它是由 Allison 及其同事在 1985 年发现的 [ 40 ]。O. formigenes的特征在表 2. 由于草酸盐用作碳和能源的唯一来源，O. formigenes被称为专业的草酸营养菌。因此，这种细菌可以降解摄入的草酸盐并减少肠道吸收，并刺激结肠中草酸盐的排泄，从而在肠道菌群中出现高草酸尿症时提供保护 [ 41 , 42 ]。假设每克粪便中的O. formigenes细胞数为 10 7，在这种环境中草酸盐降解过程的效率估计为每小时每克粪便 0.1-4.4 nmol [ 43 ]。然而，先前的研究表明，O. formigenes的流行在一般人群中有所不同。一项流行病学研究表明，O. formigenes定植与个体年龄有关，在儿童中检测到 100%，在成人中仅检测到 40-60% [ 44 ]。有趣的是，Sidhu 等人。[ 45 ] 发现从新生儿和不到 9 个月大的婴儿身上收集的粪便中没有发现O. formigenes，但在爬行年龄儿童的粪便中可以检测到这种细菌。几乎所有 6 至 8 岁的儿童都被定植，但年龄较大的儿童的定植率降低到成年人口的水平（约 70%）[ 45 ]。O. formigenes的这种变化定植可能是由于细菌对抗生素的高度敏感性，在老年人群中使用抗生素更为常见。先前的研究表明，显着降低的蚁巢杆菌肠道定植水平与抗生素和其他药物的使用增加有关，特别是在治疗囊性纤维化、炎症性肠病、克罗恩病和空肠回肠搭桥手术时 。

表 2产酸草酸杆菌的特征。

产酸草酸杆菌

在单独的窗口中打开

O.formigenes代谢草酸盐的能力可能归因于两种酶的存在，即甲酰-CoA-转移酶和草酰-CoA-脱羧酶。O. formigenes通过由 OxIT 编码的 OxIT 转运蛋白吸收草酸盐。这种运输依赖于草酰乙酸的细胞外摄取，以换取从细胞中释放的甲酸盐。在细菌细胞中，甲酰辅酶 A 转移酶（由fcr编码）通过添加辅酶 A 分子来激活草酸，形成草酰辅酶 A。然后，草酰-CoA 被草酰-CoA 脱羧酶（由oxc编码）脱羧。草酰辅酶A脱羧酶产生CO 2和甲酸盐，它们被 OxIT 用于运输草酸盐。草酸脱羧产生质子泵梯度，诱导 ATP 产生，与草酸-甲酸转运耦合 [ 46 ]。草酸盐代谢在图 2.

图 2草酸盐代谢由产酸草酸杆菌。OxIT——草酸转运蛋白，Oxc——草酰辅酶A脱羧酶，Frc——甲酰辅酶A转移酶。

2.2. 产酸草酸杆菌和肾结石课程

先前的分析表明，尿液中高达 40% 的草酸盐可能来自肠道。这些结果表明，限制草酸盐在肠道中的吸收对于最大限度地降低发生或复发尿石症的风险可能很重要 [ 47 ]。O. formigenes通过降解膳食草酸盐、使用草酸盐作为必需能源来调节管腔内草酸盐的可用性，从而减少肠道草酸盐吸收和尿液排泄 [ 48 ]。因此，草酸盐可降解的O. formigenes限制了草酸盐用于肠道吸收的可用性。然而，O. formigenes的肠道定植不影响与尿石症发展相关的其他因素，例如尿液中钙、尿酸、钠、柠檬酸盐和镁的浓度 [ 47 ]。哈奇等人。[ 48 ] 表明，O. formigenes还可能通过诱导肠草酸分泌与结肠粘膜发生生理相互作用，从而导致尿草酸排泄的额外减少 [ 48 ]。这种分解草酸盐和减少尿中草酸盐排泄的能力表明，O. formigenes在治疗和预防草酸盐肾结石中可能有临床应用。不幸的是，成分分析并没有证实O. formigenes的存在在市场上可以买到的益生菌中，在它们的成分中说明了这种细菌。这表明含有O. formigenes的产品的生产具有挑战性 [ 49 ]。制造含有O. formigenes的益生菌的困难可能是由于其对氧气和低 pH 值的敏感性、生长对草酸盐的严格需求以及对益生菌产品的制造、储存和分销中通常涉及的过程的不耐受。然而，最近的研究结果表明，O. formigenes的个体菌株对上述压力刺激的抵抗力可能不同 [ 50 ]。分子分析表明，一些O. formigenes菌株可以耐受缺乏草酸钙。某些细菌的长期饥饿导致在静止期 (GASP) 的生长优势。GASP 表型来自稳定的突变，这些突变提供了在饥饿期间生存的能力提高，并从其他化合物的转化中暂时获得能量。同样，由于超氧化物歧化酶的存在，一些O. formigenes菌株已显示出暂时适应需氧条件的能力 [ 50 ]。因此，O. formigenes是一种用于预防尿石症的广泛研究的细菌，并且已经进行了广泛的研究以寻找对益生菌的生产条件具有抗性的菌株。另一方面，先前的一项研究表明，O. formigenes的给药方式决定了其在肠道定植方面的有效性。在健康成年人中观察到成功且持久的定殖，其中O. formigenes被配制成涂有草酸钠负载的火鸡三明治 [ 51 ]，而O. formigenes的肠道定植以冻干形式或作为对原发性高草酸尿症患者的冷冻细胞糊不成功 [ 52]。因此，需要进一步详细研究单个O. formigenes菌株对生产条件的敏感性。

先前的研究表明，与相同饮食的未定植大鼠相比，饲喂含有 0.5-1.5% 草酸盐的大鼠被定植于甲醛异戊二烯，其尿草酸水平降低 [ 48 , 53 , 54 ]。应该记住，由于胃的低 pH 值（被认为是摄入的细菌在肠道中存活的主要障碍），口服给药的O. formigenes的剂量限制了最终肠道定植的速度和有效性. 因此，比较分析不同剂量的O.formingens (1 × 10 3 , 1 × 10 5 , 1 × 10 7 , 1 × 109 CFU)，给予富含草酸盐饮食的受试者，表明尿草酸盐提取量减少的水平与细菌剂量成正比 [ 54 ]。同样，人体研究证实，每天摄入O. formigenes可导致饮食中草酸钙含量高的患者尿中草酸水平降低 [ 51 , 52 ]。富含草酸盐饮食的受试者尿中草酸盐水平的降低在体内证实了O. formigenes可能是一种有效的益生菌，可防止尿道中沉积物的形成。不幸的是，尽管在所提出的两项研究中取得了统计学上的显着差异，但结果的特征是确定性程度低，因为研究组由少数患者组成——邓肯研究中有四人，霍普研究中有九人。51、52 ]。_ 另一方面，一项涉及 35 名第一次草酸钙结石形成者和 10 名对照受试者的研究证实，与健康志愿者相比，尿石症患者的特征是O. formigenes肠道定植水平较低。肠O.formingens仅在 26% 的结石形成者中检测到，而对照组为 60%。尽管获得的结果表明两组的平均尿草酸盐排泄量相似（38.6 mg/天 vs. 40.8 mg/天），但在结石患者中，O. formigenes阴性患者的尿草酸盐浓度高于测试者阳性，这清楚地证实了O. formigenes在体内草酸盐降解中的作用 [ 49 ]。同样，Siener 等人。[ 55 ] 还证实，尿石症患者的特征是低水平的O. formigenes定植。在 37 名患者中，只有 11 名是O. formigenes-积极的。此外，没有O. formigenes的患者的平均血浆草酸盐浓度比有这种细菌的患者高出三倍以上[ 55 ]。考夫曼等人。[ 56 ] 还表明，与健康受试者相比，患有肾结石病的成年人的肠道菌群定植较少，并且尿中草酸的消耗可能取决于细菌定植 [ 56 ]。这是第一项在受控条件下进行的大型研究（247 名复发性草酸钙结石患者和 259 名对照），以可靠地确认O. formigenes的潜力在预防尿石症。有趣的是，Kaufman 及其同事的额外分析表明，在研究人群中， O. formigenes定植的患病率取决于结石复发率 [ 56 ]。Siener 及其同事 [ 55 ] 发现，在 1 次、2 至 4 次和超过 4 次结石发作的患者中， O. formigenes定植率分别为 67%、33% 和 16% [ 55 ]。因此，O. formigenes的肠道定植可能导致结石病复发风险降低 70% [ 55 , 56 ]，肠道再定植可能有效减少尿石症的发展和复发。

不幸的是，一项动物研究报告说，O. formigenes定植是短暂的。草酸盐撤出后 5 到 10 天，聚合酶链式反应 (PCR) 检测不到粪便中的O. formigenes 。然而，如上所述，定殖效率也可能受到选择合适的产气霉菌株（即抗氧和低 pH 值的菌株）以及选择合适的方法来影响定殖效率。行政。另一方面，在富含草酸盐的饮食中患有慢性高草酸尿症的动物在开始补充O. formigenes后的两天内尿草酸盐减少[ 54]。这些结果证明了O. formigenes在降低尿草酸盐水平方面的高效性。然而，这种细菌在肠道中的临时定植意味着为了持久降低患尿石症的风险，可能需要持续或重复治疗。此外，流行病学研究表明，在发达国家， O. formigenes的流行率低于发展中国家。在美国人口中， O. formigenes的发生率估计为 31-38%，而在印度，这一数字为 60-77% [ 57 , 58 , 59 ]。O. formigenes水平的这些差异个体之间的肠道定植可能是由于不同的医疗实践。迄今为止进行的研究表明，O. formigenes对抗生素的使用具有很高的敏感性 [ 53 , 60 ]。比较分析表明，委内瑞拉亚诺马米-萨内马和叶克瓦纳族和坦桑尼亚哈扎人的美洲印第安人中的O. formigenes流行率高于美国成年人。所分析的部落的特点是普遍缺乏与现代医疗实践的接触，包括抗生素治疗 [ 61 ]。一项人体研究证实，使用抗生素根除幽门螺杆菌会导致产霉菌素的损失治疗后至少 6 个月的定植 [ 60 , 62 ]。因此，抗生素可能会影响肠道中的细菌数量，进而导致经常接受抗生素治疗的人患肾结石的风险增加。除抗生素外，O. formigenes定植水平还取决于饮食。江等人。[ 63 ] 发现饮食中钙和草酸盐的含量会影响细菌的数量。11 个O. formigenes阳性和 11 个O. formigenes阴性患者接受钙和草酸盐含量受控的饮食。在第一阶段，饮食中草酸盐的摄入量有所不同（第一周每天 50 毫克，第二周 250 毫克，第三周 750 毫克），而钙的摄入量固定在每天 1000 毫克。在第二阶段，膳食钙摄入量有所不同（第一周每天 400 毫克，第二周 1000 毫克，第三周 2000 毫克），而草酸盐固定在每天 250 毫克。测试表明，当膳食草酸盐增加 15 倍时， O. formigenes的平均水平会增加 10 倍，而随着钙摄入量的增加， O. formigenes的含量会降低 [ 63 ]。O. formigenes的敏感性选择抗生素和饮食是限制使用这种细菌预防尿石症的重要因素。然而，在抗生素治疗后制定有效的O. formigenes给药方案以及改变饮食习惯可能会对O. formigenes在预防尿路沉积物形成方面的有效性产生积极影响 [ 60 , 61 , 63 ]。

然而，对泌尿系结石患者肠道菌群组成分化的研究表明，抗生素治疗促进了尿石症的发展，这不仅是由于减少了产气菌定植，而且还通过改变整个肠道的组成。微生物区系。肠道微生物组是一个复杂的生态系统，拥有大量物种，包括代谢草酸盐的细菌，它们相互之间建立了复杂的功能网络。通常，肠道在草酸盐的代谢中起着重要作用，从而降低了肾结石形成的风险。肠道和肾脏之间的关系称为肠道-肾脏轴 [ 64]。在尿石症过程中观察到的高草酸尿可能会增加肠道通透性这一事实强调了肠-肾轴在尿石症发展中的重要性。伴随尿石症的肠道菌群紊乱会导致肠道屏障受损。增加的肠道通透性促进细菌废物的易位，从而诱导对肠道和泌尿道炎症的反应[ 65 ]。先前的一项分析表明，形成肾结石的人的特点是微生物失调，包括异常丰富的真细菌、古细菌、真核生物甚至真菌。除了O. formigenes 之外，迄今为止的研究也表明了 O. formigenes 的不足。瘤胃球菌和颤螺菌是导致肠道草酸稳态异常的原因 [ 66 ]。宏基因组学分析表明，结石形成者的粪便微生物组表现出生物多样性和数量减少。肾结石患者的特征是选择性去除普拉氏粪杆菌、普氏菌、Dialister、Dorea和肠杆菌。此外，高Sutterella、Veillonella和Peptococcus丰度与尿草酸盐排泄显着相关 [ 64]。另一项研究表明，可能导致肾结石发作的微生物组变化与乳酸杆菌的消耗和致病性肠杆菌科的数量增加有关[ 66 ]。

因此，即使是在肠道微生物群受损的患者中，即使是有效地定植于肠道菌群中的O. formigenes也可能无法有效预防尿石症，并且肠-肾轴的正常功能可能不仅仅取决于O. formigenes的存在。重要的是，上述关于使用含有O. formigenes的制剂预防尿石症的有效性的差异可能是由于整个肠道微生物群落的紊乱，而不仅仅是O. formigenes的肠道定植，尽管这需要进一步分析 [ 64 ]。

有趣的是，由于O. formigenes分解草酸盐的出色能力，这种口服益生菌形式的细菌一直是临床试验的主题。I/II 期临床试验表明，使用含有O. formigenes的 Oxabact ® OC5 制剂进行为期八周的每日两次治疗没有减少诊断为原发性高草酸尿症患者的尿草酸盐排泄。然而，对尿草酸排泄与尿肌酐排泄比率的额外分析显示，与安慰剂组相比，治疗组在治疗 8 周后显着增加。不幸的是，尽管 II/III 期临床试验表明，使用 Oxabact™ OC3 进行为期 24 周的治疗对原发性高草酸尿症患者是安全且耐受性良好的，但并未发现该治疗对尿草酸水平或尿比例的影响。草酸排泄至尿肌酐排泄[ 67、68、69 ] 。

3.乳酸杆菌属。

3.1乳酸杆菌属的特征。

乳酸杆菌属是革兰氏阳性、非孢子形成棒，大量存在于人体肠道中。乳杆菌属的特性。呈现在表 4. 乳酸杆菌属 一般认为是具有发酵代谢的耐氧厌氧菌。乳酸杆菌是同型发酵或异型发酵细菌。乳酸杆菌作为同型发酵细菌，通过糖酵解途径将己糖代谢为乳酸，而作为异型发酵细菌，它通过磷酸酮醇酶途径将己糖代谢为乳酸、CO 2和乙酸盐或乙醇 [ 70 ]。此外，乳杆菌属物种被称为“通用型草酸营养菌”，因为与O. formigenes 相比，它们可以使用除草酸盐之外的一系列能源来生长 [ 71]。这些细菌被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准为普遍认为对人类食用是安全的 (GRAS)。因此，它们已被广泛用作益生菌以促进人类健康 [ 72 ]。乳酸杆菌属 是肠道微生物组的重要组成部分，参与预防和治疗肠易激综合征、炎症性肠病（植物乳杆菌）、急性腹泻（干酪乳杆菌）、泌尿生殖系统疾病、龋齿和食物过敏（L.罗伊氏杆菌），以及预防感染如幽门螺杆菌和艰难梭菌（干酪乳杆菌，罗伊氏乳杆菌）) [ 73、74、75、76、77 ]。

表 4乳酸杆菌属的特征。

乳酸杆菌属

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干酪乳杆菌可改善身体对葡萄糖和体重增加的反应，因此可用于 II 型糖尿病治疗 [ 78 ]。有趣的是，越来越多的证据表明，某些益生菌物种，包括干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌和鼠李糖乳杆菌，可以调节情绪、增强抗压能力并缓解焦虑 [ 79 ]。最近的研究还表明乳酸杆菌属的参与。预防肾结石 [ 80 ]。

3.2. 乳酸杆菌和肾结石预防

先前的体外研究表明，只有一些乳酸杆菌和双歧杆菌菌株具有提供草酸盐降解能力的oxc样基因。因此，这些物种的各种菌株表现出高度可变的草酸盐降解能力 [ 81 , 82 , 83 ]。分子分析表明，在嗜酸乳杆菌NCFM 和L.gasseri AM63T中鉴定出编码功能性草酸盐降解酶的frc和oxc基因。在酸性条件下，草酸盐存在下， Oxc和frc表达作为操纵子被诱导 [ 71, 84 ]。此外，墨菲等人。[ 85 ] 表明，在各种分析菌株中，只有动物乳杆菌 223C、动物乳杆菌5323、鼠乳杆菌1222 和鼠乳杆菌3133 显示出体外分解草酸盐的能力。然而，一项动物研究证实，在所研究的菌株中，只有动物乳杆菌 223C 和动物乳杆菌5323 减少了体内草酸盐的排泄[ 85 ]。这些结果证明乳酸杆菌菌株显示出降解草酸盐的能力，因此具有临床应用的潜力。此外，体外和体内试验结果之间的不匹配强调了体外草酸盐降解并不反映细菌在肠道定植后在体内代谢草酸盐的能力，并且在临床环境中证明给定细菌的功效需要长期术语研究。随后的体外研究证实，嗜酸乳杆菌、加氏乳杆菌、唾液乳杆菌AB11、发酵乳杆菌TY12 和发酵乳杆菌、Weissella confuse 和 W. cibaria 的 5 种菌株显示出草酸盐降解能力。然而，只有L. acidophilus、L.gasseri和L. salivarius AB11 的特点是对上皮细胞具有良好的粘附性和很强的抗菌活性。此外，这些乳酸杆菌菌株也表现出对卡那霉素、利福平和氨苄青霉素的耐药性，但对氯霉素和红霉素敏感。因此，这些菌株可能是预防高草酸尿症的良好益生菌候选者，在最近接受过抗生素治疗的患者中也是如此 [ 86 ]。此外，Giardina 等人。[ 87 ] 发现植物乳杆菌PBS067 和嗜酸乳杆菌LA-14 不仅表现出分解草酸盐的能力，而且还可以调节与草酸盐在人体胃肠道中积累相关的炎症介质的释放。

植物乳杆菌PBS067、短双歧杆菌PBS077 和长双歧杆菌PBS108 增加了 IL-4、IL-10、IFN-γ 和 IL-12p70 的产生。用这些益生菌进行治疗不仅有助于草酸盐的主动降解，而且还通过刺激细胞因子的产生来减少与草酸盐积累相关的炎症事件的数量。因此，这种疗法可能被认为是预防和治疗肾结石的一种创新生物工具[ 87 ]。

筛选不同益生菌菌株的体外能力表明，副干酪乳杆菌LPC09 (DSM 24243) 具有最高水平的草酸盐降解活性（分解 68.5% 的 10 mM 草酸铵）。L. gasseri LGS01 (68.4%)、L. gasseri LGS02 (66.2%)、L. acidophilus LA07 (54.3%) 和L. acidophilus LA02 (51.4%) 在体外分解草酸铵的能力略低。在其他研究的细菌菌株中，罗伊氏乳杆菌LRE03、罗伊氏乳杆菌LRE02 和鼠李糖乳杆菌LR06 降解了培养基中超过 20% 的草酸盐。这些益生菌的一个不可或缺的优势是它们已被 FDA 归类为 GRAS 供人类食用。因此，只需要通过临床试验来确认它们在体内降解草酸盐的能力。这可以使经测试的益生菌的使用扩展到预防尿石症 [ 83 ]。随后对体外草酸盐降解的评估证实，嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌、嗜热链球菌和婴儿双歧杆菌可用作潜在的益生菌菌株。嗜酸乳杆菌其特点是 10 mM 草酸铵 (11.8%) 的分解百分比最高，而短乳杆菌的分解百分比最低 (0.9%)。S. thermophilus和B. infantis分别降解了 2.3% 和 5.3% 的草酸铵 [ 80 ]。其他能够减少肠道草酸盐吸收的细菌是干酪乳杆菌HY2743 和干酪乳杆菌HY7201 [ 88 ]。一项动物研究证实，与没有乳酸杆菌的组相比，用干酪乳杆菌HY2743 和干酪乳杆菌 HY7201 治疗的大鼠尿草酸盐排泄减少补充。此外，对大鼠肾脏的显微镜检查证实，干酪乳杆菌HY7201 治疗组的晶体丰度低于对照组，证实了测试益生菌在预防泌尿道结石形成方面的有效性 [ 89 ]。

其他体内研究表明，施用益生菌植物乳杆菌 N-1（LPN1）在乙二醇诱导的高草酸尿症开始前的四个星期，抑制了肾脏中草酸盐沉积物的发展。此外，接受 LPN1 预防性干预的大鼠尿液中草酸和肾骨桥蛋白和 CD44 的表达降低，由于 LPS（脂多糖）和 TLR4（Toll 样受体）降低，乙二醇诱导的肠炎和屏障功能得到改善4)/NF-κB（活化 B 细胞的核因子 kappa-轻链增强子）信号在血清中和结肠密蛋白 -2 的上调。此外，它们显示出增加的短链脂肪酸 (SCFA) 产量和大量有益的产生 SCFA 的细菌，主要来自毛螺菌科和瘤胃球菌科家庭。因此，据观察，LPN1 益生菌可以通过调节肠道菌群和改善肠道屏障功能来预防乙二醇引起的高草酸尿症 [ 90 ]。

与O. formigenes 相似，乳酸杆菌菌株已在临床试验中进行了广泛的测试。由于迄今为止进行的研究表明多菌株益生菌似乎比单一菌株更有效，因此对具有预防尿石症潜力的益生菌的临床研究主要包括各种益生菌的混合物。然而，应该记住的是，目前尚不清楚细菌混合物的功效提高是由于菌株之间的协同相互作用还是某些研究中使用的较高益生菌剂量的结果 [ 91 ]。坎皮耶里等人。[ 80 ] 发现冻干乳酸杆菌菌株 ( L. acidophilus ,L. plantarum和L. brevis )、B. infantis和S. thermophilus以 8 × 10 11 CFU的日剂量给药，导致草酸盐的尿排泄显着减少，即约 40% (55.5 ± 19.6 毫克/24 小时减少到 35.5 ± 15.9 毫克/24 小时），在 6 名患有特发性草酸钙尿石症和轻度高草酸尿症的患者中，经过 4 周的益生菌治疗 [ 80 ]。同样，对于患有慢性脂肪吸收不良、草酸钙结石和高草酸尿症的患者，使用含有嗜酸乳杆菌、婴儿双歧杆菌的 Oxadrop ®益生菌制剂（VSL Pharmaceuticals，罗马，意大利）进行治疗，S. thermophilus和L. brevis（以 1:1:4:4 的重量混合并制成含有 2 × 10 11细菌/1 g 制剂的颗粒）与尿草酸盐排泄减少有关。此外，尿中草酸盐的排泄量取决于服用的益生菌剂量；10 名患者接受了递增剂量的 Oxadrop ® —4、8和 12 g — 各一个月（总治疗时间为三个月）。每天服用 4 克 Oxadrop ®可减少 19% 的尿草酸排泄；当每天服用 8 克时，这一比例增加到 24% [ 92 ]。因此，似乎 Oxadrop ®可有效降低肾绞痛进一步发作的风险。另一方面，在一项随机、安慰剂对照试验中，在轻度高草酸结石患者中，在益生菌治疗 28 或 56 天后，未观察到Oxadrop ®对尿中草酸排泄的影响 [ 93 , 94 ]。此外，Lieske 等人。[ 93 ] 发现 Oxadrop ®和 Agri-King Synbiotic (Fulton, IL, USA) 含有粪肠球菌、酿酒酵母亚种。布拉迪和酿酒酵母不影响限制草酸盐饮食的患者的尿草酸盐水平。获得的结果表明，饮食在预防尿路结石形成方面比测试的益生菌更有效 [ 93 ]。同样，在使用 Oxadrop ®制剂进行为期五周的治疗的情况下，每天 8 × 10 11 CFU（4g/天）的剂量对 20 名服用草酸盐的健康志愿者的尿和血浆草酸盐水平没有影响。六周的丰富饮食[ 95 ]。这些差异可能是由于测试资格程序的严格性和控制测试过程的方法造成的。费拉兹等人。[ 96 ] 表明另一种含有干酪乳杆菌的乳酸菌混合物和B. breve可能会减少 7 名结石患者的尿草酸排泄；然而，提取水平可能取决于饮食中的草酸盐摄入量，即草酸盐摄入量低时，尿草酸盐水平的降低可能不如富含草酸盐饮食的患者那么显着 [ 96 ]。双歧杆菌属的有益作用。和乳酸杆菌属。在 VSL#3 ® (Sigma-Tau Pharmaceuticals, Inc., Gaithersburg, MD, USA)的研究中也得到了证实。这种益生菌补充剂由冻干的活乳酸菌培养物组成，包括嗜热链球菌、三种双歧杆菌菌株（B. breve、B. longum和B. infantis），以及四种乳酸杆菌菌株（L. acidophilus、L. plantarum、L. paracasei和L. delbrueckii subsp. Bulgaricus）。每包 VSL#3 ®含有 4500 亿个活细菌。草酸盐吸收水平高的患者连续 4 周每天摄入一包 VSL#3 ®会导致胃肠道草酸盐吸收减少，因此可以降低肾结石的风险 [ 97 ]。此外，Al-Wahsh 等人。[ 97] 证实，在 VSL#3 ®治疗后，高草酸盐饮食（每天 176 毫克草酸盐）的 11 名健康非结石形成者的特征是尿草酸盐减少和草酸盐吸收增加。然而，对两种不同剂量的制剂（一袋和两袋）的有效性进行比较分析显示没有显着差异 [ 97 ]。应该注意的是，关于 VSL#3 ®有益效果的研究仅限于一个小型研究小组。因此，有必要进行大规模的随机对照试验，以确认迄今为止获得的结果。

以前关于使用乳酸杆菌属的研究的总结。在尿石症预防中介绍表 5.

4.双歧杆菌属。

4.1。双歧杆菌的特性

双歧杆菌于 1899 年首次从母乳喂养婴儿的粪便中分离出来 [ 98 ]。双歧杆菌属革兰氏阳性、非孢子形成棒状杆菌，大量存在于人体肠道中。双歧杆菌的特征。呈现在表 6. 这些细菌被 FDA 批准为 GRAS 供人类食用。因此，它们被广泛用作益生菌以促进人类健康 [ 99 ]。大量研究发现，人类大肠中双歧杆菌的存在为人类健康提供了许多益处。双歧杆菌可用于治疗结肠转运时间长的老年人的便秘 [ 100 ]。在乳制品中添加大量乳糖消化培养物，包括双歧杆菌，也可能有助于缓解乳糖不耐症的症状 [ 101 ]。有趣的是，一些双歧杆菌spp. 显示了在细胞膜中增加胆固醇的能力。因此，这些细菌，包括B. animalis subsp。Lactis和L. acidophilus可能有助于降低血浆胆固醇 [ 102 ]。此外，先前的研究表明，双歧杆菌可能参与胃肠道中的草酸盐降解。由于oxc编码的草酰辅酶 A (CoA) 脱羧酶活性，一些双歧杆菌菌株可能降解草酸，这是草酸降解过程的关键，并催化草酰辅酶 A 脱羧为甲酰辅酶 A [ 103 ]。

表 6双歧杆菌的特征

双歧杆菌属

4.2. 双歧杆菌和肾结石预防

     除了众所周知的乳酸杆菌益生菌外，其他双歧杆菌益生菌菌株也显示出降解草酸盐的能力。分子分析确定了一些双歧杆菌物种中的oxc和frc同源物，包括动物双歧杆菌亚种。Lactis、B. dentium、B.gallicum、B. pseudocatenulatum和B. pseudolongum，表明这些细菌可能具有分解草酸钙的能力。体外研究表明，在 12 种研究的细菌菌株中，B. lactis从酸奶中分离出来的 DSM 10140 显示出最高的草酸盐降解活性（降解 60.6% 的可用草酸盐）。其他具有高草酸盐降解活性的菌株包括青春双歧杆菌MB 238（57% 的可用草酸盐）、动物双歧杆菌ATCC 27536（49%）、短双歧杆菌 MB 283（37.8%）、长双歧杆菌MB 282（35.2% ） ) 和长双歧杆菌ATCC 15707 (35%)。菌株分析还表明，几种双歧杆菌的草酸盐降解能力是菌株特异性的。B. breve MB 283 降解了 37.8% 的可用草酸盐，而B. breve MB 151 仅降解了 1% [ 103 ]。有趣的是，在B. breve PBS077 和B. longum PBS078，Giardina 等人。[ 87 ] 报道说，这些细菌可以降解草酸盐，并通过调节促炎和抗炎细胞因子的产生来调节与胃肠道中草酸盐积累相关的免疫反应。发现这种免疫调节有助于减少与草酸盐积累相关的炎症事件 [ 87 ]。在另一项研究中，筛选不同的双歧杆菌菌株体外代谢草酸盐的能力表明，短双歧杆菌BR03 降解了 28.2% 的草酸盐，动物双歧杆菌—27.7%，长双歧杆菌 BL03 —25.3% 和乳酸双歧杆菌BA05—15.5% [ 83 ]。另一种能够在体外降解草酸盐的双歧杆菌是婴儿双歧杆菌，它显示出约 5% 的可用草酸盐降解。此外，与测试的其他益生菌（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌和嗜热链球菌）不同，只有婴儿双歧杆菌在含草酸盐的培养基中表现出良好的降解活性和快速生长 [ 80 ]。因此，B. infantis更容易定植于容易形成泌尿系结石的患者的肠道。此外，使用具有高草酸盐降解活性但在高草酸盐浓度条件下生长缓慢的益生菌混合物可能有助于草酸盐降解的快速增强[ 80 ]。因此，当在已知的能够分解草酸盐的益生菌中寻找细菌时，应该记住，所选菌株必须具有在高浓度草酸盐环境中分解和生长的能力以及抗性的特点。到抗生素治疗。

    与乳酸杆菌一样，双歧杆菌在体外分解草酸盐的能力并不能保证其在体内的降解。因此，应进行动物和临床试验，以验证选定的双歧杆菌菌株在降低发生尿石症风险方面的潜在有效性。一项动物研究证实B. animalis subsp。Lactis DSM 10140 能够降解草酸盐。肝脏丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶 ( Agxt -/-)缺乏的小鼠（原发性高草酸尿症的小鼠模型）和经过益生菌处理的野生型小鼠（喂食补充草酸盐的饮食）显示出降解草酸盐的能力增强，从而限制其在肠道中的吸收并减少尿中草酸盐的排泄。B. 动物亚种。Lactis DSM 10140 在野生型小鼠中的定植水平高于基因敲除小鼠。然而，定植动物肠道的草酸净分泌没有显着变化。因此，这些结果表明用B. animalis subsp.定植。乳酸菌通过降解膳食草酸盐来减少尿中草酸盐的排泄，从而限制其在肠道中的吸收，但它不会促进肠道草酸盐排泄，如O. formigenes的情况。[ 104 ]。哈奇等人。[ 105 ] 表明，与治疗前的相同小鼠相比，人草酸杆菌菌株、HC-1 和动物双歧杆菌的联合给药减少了 Agxt敲除小鼠的尿草酸排泄。然而，接受联合接种的小鼠的尿草酸盐排泄量比单独接受 HC-1 的小鼠少 16%，这证实了表明草酸杆菌菌株是分解草酸盐的最佳菌株。此外，获得的结果表明，在益生菌混合物中包含这些菌株可能会对它们分解草酸盐的能力产生不利影响。因此，自相矛盾的是，由不同菌株组成的组合物可能会证明无效 。

     遗憾的是，迄今为止只进行了一项临床试验。获得的结果表明，使用混合益生菌（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌、嗜热链球菌和婴儿双歧杆菌）治疗导致所有六名特发性草酸钙患者的草酸盐排泄显着减少。尿石症和轻度高草酸尿症。因此，所提出的益生菌混合物可能证明对预防尿石症有效。然而，为了明确评估测试混合物的有效性，有必要在更大的人群中进行这些研究。使用双歧杆菌属的先前研究的总结。用于预防尿石症表 7.

5. 与草酸盐代谢相关的其他细菌

真杆菌属是在人类胃肠道中发现的第二常见细菌属，仅次于拟杆菌属。E. 属厌氧并产生非孢子形成的革兰氏阳性棒。Ito 及其同事 [ 106 ] 从一名日本男性的粪便中分离出E. lentum WHY-1，并发现它可用于体外降低茶叶中的草酸盐含量 [ 106 ]。此外，进一步的体外研究表明，E. lentum WYH-1 在人造肠液中分解 100% 的 1 mg/mL 草酸盐 [ 107]。肠液含有具有抗菌作用的胆汁盐。胆汁盐化合物破坏细菌膜，使蛋白质变性，螯合铁和钙，引起氧化性 DNA 损伤，并控制与宿主防御和免疫有关的真核基因的表达。因此，迟缓大肠杆菌在胆汁盐存在下增殖和降解草酸盐的能力表明了这些细菌的临床适用性 [ 106 , 107 ]。不幸的是，迄今为止没有研究证实迟缓大肠杆菌在体内降解草酸盐的能力。粪肠球菌是革兰氏阳性兼性厌氧菌，以单个球菌或不同长度的链形式出现。E. faecalis是一种肠道共生菌；然而，它也是一种重要的机会性病原体，会导致尿路和伤口感染 [ 108 ]。此外，粪肠球菌被称为“通用型草酸营养者”，因为它仅在没有替代能源供应的情况下利用草酸盐作为碳源 [ 109 ]。霍卡马等人。[ 109 ] 发现在厌氧条件下从人类粪便中分离出的粪肠球菌在体外显示出草酸盐降解能力。此外，蛋白质分析证实，草酸盐降解E. faecalis产生了三种分子量分别为 65、48 和 40 kDa 的蛋白质，这些蛋白质不是由非草酸盐降解的粪肠球菌产生的。其中两种蛋白质是草酰辅酶 A-脱羧酶 (65 kDa) 和甲酰辅酶 A-转移酶 (48 kDa) 的同源物，它们存在于O. formigenes [ 109 ]。有趣的是，这些蛋白质在粪肠球菌的草酸盐降解菌株可以使用其他能源的条件下不表达。因此，检测到的蛋白质的活跃表达是不利环境条件诱导的机制，这使得只能获得草酸盐作为能源的细菌能够存活[ 109 ]。由于粪肠球菌是一种机会性病原体，可以使用草酸盐作为替代能源，但这种细菌作为益生菌用于降低泌尿道结石风险的临床应用受到严重限制。

与E. faecalis相似， O. fomingenes基因的同源物已在大肠杆菌中鉴定出来。来自大肠杆菌的YfdW是一种甲酰辅酶 A 转移酶 [ 110 ]，而YfdU是一种草酰辅酶 A 脱羧酶 [ 111 , 112 ]。这些基因的存在表明大肠杆菌具有降解草酸盐的能力。不幸的是，迄今为止进行的研究尚未证实大肠杆菌能够分解草酸盐。另一方面，某些新鲜分离的粪便大肠杆菌菌株最初在补充草酸盐的培养基上表现出改善的生长，但这种表型在进一步传代培养后很快就消失了，这显着限制了这些细菌在肾结石患者中的临床应用 。

6.枯草芽孢杆菌和植物乳杆菌作为新的重组方法

B. subtills也证明了防止尿路结石形成的能力。Al 及其同事 [ 114 ] 使用黑腹果蝇尿石症模型作为高通量筛选平台来评估草酸降解细菌在草酸钙肾结石中的治疗潜力，发现枯草芽孢杆菌 168 (BS168) 是有希望的预防候选者。草酸盐引起的微生物群失调。所研究的 BS168 的特点是在高草酸盐浓度下优先生长，并且能够快速稳定地定殖黑腹果蝇肠道长达五天。体外研究证实了这些结果，表明用 BS168 处理的已建立的 MDCK 肾细胞显示出草酸钙晶体的粘附和聚集减少。因此，BS168 可以代表一种新的治疗辅助剂，以降低高危患者复发性草酸钙肾结石的发生率 [ 114 ]。

另一种可能解决过量草酸盐沉积的方法是使用源自细菌的纯酶产品。这样的解决方案允许使用人类病原菌来生产所需的酶。第一份关于仅应用酶而不是整个细菌的报告支持使用枯草芽孢杆菌草酸脱羧酶 (OxDC) 酶。这种酶在大肠杆菌中表达，然后被纯化 [ 115 , 116 ]。接下来，酶晶体与戊二醛交联，并以每天 200 mg 的剂量给予患有高草酸尿症的小鼠（小鼠模型与Agxt基因突变）。与安慰剂组相比，使用的制剂使小鼠的粪便和尿液草酸盐浓度分别降低了 72% 和 44% [ 116 ]。有趣的是，乙二醇和 80 毫克/天的 OxDC-CLEC（草酸脱羧酶的交联制剂）给药会引起肾钙质沉着症和肾功能衰竭，导致尿草酸减少 40%，并阻止了乙二醇诱导的肾脏病理学 [ 116 ]。考利等人。[ 117 ] 提出通过用丝氨酸替换 383 位的半胱氨酸残基来修饰枯草芽孢杆菌酶。这种修饰旨在防止蛋白质聚集，同时保持酶的正常功能 [ 117]。重要的是，OxDC 在酸性 pH (3.5–5.0) 下表现出最佳活性，并且需要存在催化量的分子氧。由于其低 pH 活性，OxDC 可以在胃中降解草酸盐，从而降低尿液中排泄的水平；因此，它可以有效降低发生尿石症的风险 [ 117 ]。此外，毒性分析证实了改良配方的安全性，初步临床研究证实了改良酶降低尿草酸的潜力 [ 118]。另一个解决草酸盐降解问题的方法是使用重组益生菌。为此，应选择具有最佳肠道定殖能力的益生菌，并将编码草酸降解酶的基因引入其遗传物质中[ 119 ]。先前的一项研究表明，植物乳杆菌NC8 可用作一种细菌，其中将引入具有OxDC基因的载体。植物乳杆菌NC8 是一种被 FDA 认定为 GRAS 的益生菌，通常不表达草酸脱羧酶 [ 120]。然而，良好的重组体的产生是困难的。以前的研究证实，在重组体的情况下，选择合适的启动子来决定所需基因的表达是很重要的。对合适的OxDC导入载体的研究表明，获得的重组体可能会或可能不会在细胞外分泌酶。第一个数据表明OxDC基因克隆到穿梭载体中，其中表达由 sakacin-P 诱导型启动子（pSIP 高水平表达系统）调节，并且活性重组 OxDC 蛋白的产生是细胞内的 [ 121 ]。另一方面，Sasikumar 及其同事 [ 122] 建议将 OxDC 和同源肽序列（Lp_0373 或 Lp_3050）引入 p-SIP 载体，这允许通过获得的重组体向细胞外分泌功能性酶。在这种方法中获得的重组体能够降解培养基中 50% 的草酸盐 [ 122 , 123 , 124 ]。在接下来的研究中，使用了 pSIP409 载体，其中诱导型启动子 (P orfX) 被组成型启动子 (P ldhL) 取代，基因gusA被oxdC取代。因此，重组植物乳杆菌获得了能够分泌脱氢酶并降解培养基中 90% 的草酸盐，而野生型只有 15% 的能力 [ 125 ]。此外，动物研究证实，用植物乳杆菌重组菌株，即 WCFS1OxdC（菌株在细胞外分泌功能性 OxdC）和 NC8OxdC（在细胞外不分泌功能性 OxdC 的菌株）处理的大鼠，其特征在于尿草酸盐排泄减少和晶体沉积由于肠道草酸降解增加而导致草酸钙的减少 。

7. 结论

由于肾结石发病率的增加和高复发率,需要开发有效的方法来预防这种疾病的发作。目前，仅建议患有草酸盐结石的患者遵循适当的饮食习惯。因此，近年来，人们对能够降解草酸盐的益生菌越来越感兴趣。在预防尿石症方面研究最多的益生菌的比较见表 8. 迄今为止，大多数研究主要集中在O. fomingenes上，它是一种绝对的草酸营养菌，对抗生素和益生菌制剂过程的条件（例如低 pH 值和氧气条件）具有高度敏感性。因此，使用O.formingens预防尿石症的潜力是有限的。尽管如此，毫无疑问的优势是在所有研究过的细菌中，O. formigenes具有最高的草酸盐降解能力。有趣的是，后来的研究表明存在以抗低 pH 和存在氧气为特征的O. formigenes菌株，这证实了O. formigenes的临床应用潜力. 因此，有必要进行广泛的研究以选择对上述条件敏感性低的菌株。

     遗憾的是，如上所述，使用O. formigenes对接受近期或当前抗生素治疗的患者无效。抗生素敏感性问题的一个可能解决方案是使用益生菌混合物，这将部分消除肠道定植问题。有报道表明，使用各种益生菌的混合物也可能是一个很好的解决方案，因为完整的肠道菌群参与草酸盐的降解并减少其在尿液中的排泄。此外，使用含有乳酸杆菌的益生菌混合物或双歧杆菌菌株增加了有效肠道定植的相似程度。在患有尿石症的患者中，肠道中高浓度的草酸盐显着限制了大多数已知益生菌的生长和繁殖，因为只有少数菌株可以从草酸盐中获取能量。因此，在草酸盐浓度高的条件下，使用具有不同生长潜力的细菌混合物会导致在初始阶段能够代谢草酸盐的细菌生长，当这些细菌的活性导致其浓度降低时，剩余的益生菌将开始发育。因此，补充微生物混合物可有效恢复微生物平衡，有效预防尿石症。很遗憾，据我们所知，没有研究能解释整个肠道微生物群落的紊乱。此外，应该强调的是，大多数人类研究都有许多局限性。绝大多数此类研究是基于小型研究小组，即十几个人，他们经常饮食不受控制。研究乳酸杆菌属 和双歧杆菌属。主要限于体外和动物研究，这已经表明这些细菌在体外和体内代谢草酸盐的能力存在差异。因此，需要在涉及更大人群的严格控制条件下进行进一步的研究。

表 8 O. formigenes、乳酸杆菌和双歧杆菌在预防尿石症中的特征。

特征

O.formigenes

乳酸杆菌

双歧杆菌

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