TCE双抗即将抵达战场，CD20市场竞争升级

4月22日罗氏公告，基于CHMP给出的积极意见，相信不久后欧盟委员会将有条件批准CD20×CD3 T细胞接合器双抗mosunetuzumab用于治疗成人复发或难治滤泡性淋巴瘤，即将推出TCE双抗使得CD20市场本就激烈的竞争再度升级。

1、CD20 TCE双抗新升级

2、竞争格局

3、临床试验信息

4、联用策略

5、技术分析

1   CD20 TCE双抗新升级

1997年全球第一款抗CD20单抗——利妥昔单抗（罗氏）获批，2019年巅峰时期销售额达123亿美金。CD20带来的诱人市场让药企纷纷布局，根据不完全统计，全球范围内有超过120款靶向CD20产品（单抗、双抗、CAR-T）处于临床以上开发阶段。

靶向CD20单抗经历了三代创新药物，第二代CD20单抗通过人源化或者全人源化改造，降低不良反应和副作用，但抗体特异性和抗原结合的亲和力也有所下降，适应症局限在CLL。第三代CD20单抗对Fc端进行糖基化修饰，增强靶点结合力使ADCC效应增强，理论上增强抗肿瘤作用（临床上奥妥珠单抗在CLL、FL上疗效优于利妥昔单抗，但是在大适应症DLBCL未能战胜利妥昔单抗）。因此即便经过多次迭代，二三代产品并打败利妥昔单抗，后者依旧是临床中应用最广的CD20单抗。

CD20×CD3双抗属于CD20赛道上的一次全新升级：不同于CD20单抗通过补体与抗体依赖性细胞毒性（CDC、ADCC）杀伤癌细胞，TCE双抗强调重新定向接合T细胞以消除恶性B细胞，这一点类似于临床中CAR-T细胞疗法但在安全性与价格上相对更有优势。目前，全球范围内已有超过20款CD20单抗获批（包含生物类似药），TCE双抗凭借差异化升级有望在CD20领域激烈竞争中崭露头角。

2   竞争格局

罗氏作为CD20市场守擂者，相继推出了利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、奥妥珠单抗三代单抗产品，布局的两款CD20×CD3双抗也处于研发领先地位。除了上文提及的即将上市的mosunetuzumab外， 另一款基于“2：1”的结构形式即具有两个CD20与一个CD3结合的Fab结构的glofitama也值得关注。罗氏的两款CD20×CD3双抗目前有多项临床开发计划，包括作为单药疗法或者与其他药物联用，以及皮下注射剂型启动多项临床试验。

图1 全球CD20×CD3双抗竞争格局（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

深耕血液肿瘤领域的艾伯维，其在2020年与Genmab达成合作获得由DuoBody双特异性抗体药物开发平台研发的CD20×CD3双抗epcoritamab（皮下注射给药）的共同开发权。艾伯维与Genmab声称epcoritamab是潜在“best in class”产品，在今年4月更新了I/II期临床初步数据也进一步支持了以上说法。

生物技术翘楚再生元拥有抗体药物开发全流程Veloci技术平台，依靠其Veloci-Bi双特异性抗体平台开发了odronextamab全人源双抗。再鼎医药在2020年以1.9亿美元总金额引进odronextamab，获得大中华区开发权益。

2021年Xencor与强生达成全球合作，共同开发商业化CD20×CD3双抗plamotamab，plamotamab基于Xencor公司XmAb®双抗技术平台构建，致力于解决双抗开发中分子稳定性差、生产困难和体内半衰短的技术问题。

国内CD20×CD3双抗赛道上罗氏、艾伯维、再生元/再鼎处于领先梯队，此外还有诺诚健华与康诺亚共同开发CM355、嘉和生物开发的高度差异化双抗GB261、爱思迈生物EX103进入临床研究。

3   临床试验信息

适应症分布：目前，CD20×CD3双抗临床适应症分布集中在复发或难治性淋巴瘤（B-NHL、DLCBL、FL等）以及复发或难治性白血病（主要为CLL）的后线治疗方案中。除应用于复发难治的患者外，罗氏两款进度领先的抗体mosunetuzumab、glofitamab开展了DLBCL一线初始治疗的临床研究（NCT03677154、NCT04980222）。除了B细胞来源的淋巴瘤，CD20×CD3双抗还可以治疗多发性硬化症、类风湿关节炎等自身免疫疾病（NCT05155345），上述自免疾病相关B细胞中同样表达CD20抗原。

图2 CD20×CD3双抗临床试验信息（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

进入临床时间：罗氏的mosunetuzumab与再生元odronextamab在2015年最早登记临床研究，其余临床登记时间集中在2020年之后。2022年共有16项临床登记，其中罗氏两款抗体便登记了11项临床试验。

图3 CD20×CD3双抗临床适应症与时间分布（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

4   联用策略

CD20×CD3双抗的临床试验更多为联合用药的应用探索（不计I期剂量探索试验），这一点在罗氏的临床开发中得到充分体现，两款抗体与自家CD20单抗（利妥昔单抗或奥妥珠单抗）、CD79b靶点ADC药物Polivy、PD-L1单抗（阿替利珠单抗）、TIGIT单抗以及化疗等搭配成丰富的联用药物组合。

图4CD20×CD3双抗临床联用策略（来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

罗氏在研究中提及，在CD20×CD3双抗glofitamab给药前给予患者CD20单抗，能够降低治疗中CRS的发生提高患者耐受。

5   技术分析        

目前几款开发进度CD20×CD3 TCE双抗均为包含Fc端lgG抗体。细胞因子风暴是T细胞桥接机制双抗临床中最大的毒副作用，主要由高亲和力CD3和Fc介导的免疫效应造成。因此临床开发中聚焦于CD3识别域以及抗体Fc端的改造：

罗氏CD20×CD3二代抗体glofitamab采用“ 2：1”的结构形式，增强对CD20亲和力进而提高抗体效力并降低副作用，同时Fc端引入P329G LALA突变消除与FcγR以及补体C1q的结合，减少Fc端功能引起的副作用。

艾伯维/Genmab开发的epcoritamab通过引入L234F L235E D265A突变沉默其Fc端功能，从而降低ADCC、ADCP、CDC产生的副作用；

再生元开发的odronextamab为全人源IgG4亚型，能够避免ADCC与CDC效应（但仍存在ADCP效应）。

Xencor/强生开发的plamotamab设计上，CD3识别域为低亲和力单价结合的scFv结构，避免过度激活T细胞带来的副作用（国内友芝友生物YBODY®平台也有类似的设计）。

图5 CD20×CD3双抗技术特征对比（来源：公开资料，丰硕创投整理）

最终从临床试验给药剂量与方式来看，epcoritamab与odronextamab耐受较好，在较高大剂量水平下（60mg、160mg）均未到最大耐受剂量，II期临床采用固定剂量；mosunetuzumab、glofitamab、plamotamab则需要采用剂量递增的方式给药，让患者逐步建立耐受。

   结语    CD20   属于历久弥新的经典药靶之一，经历三代产品迭代CD20单抗赛道竞争白热化，一代产品利妥昔单仍稳坐王位，证明单抗在CD20市场中突围并不简单。CD20×CD3 双抗不再强调单抗领域Fc端介导的免疫功能，更注重于定向接合T细胞发挥免疫杀伤作用，未来凭借差异化优势将逐步在CD20市场竞争中崭露头角。    

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