从淋巴瘤治疗的心脏毒性,聊聊淋巴瘤心脏保护

2022
05/09

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聊聊血液
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放射性心脏病的发病机制和临床表现涉及几个相互作用的途径,包括内皮功能障碍、氧化应激和促炎途径,几乎影响心脏功能的每个方面。

淋巴瘤的心脏保护    

在可治愈性癌症中,患者的长期生存不仅取决于恶性肿瘤的成功治疗,还取决于治疗相关毒性相关风险,尤其是心脏毒性。例如恶性淋巴瘤可影响任何年龄的患者,其急性和远期毒性风险可能对发病率、死亡率和生活质量产生严重影响,不管是霍奇金淋巴瘤还是非霍奇金淋巴瘤,患者发生心脏疾病风险均显著增加。

尽管对化疗和放疗相关心血管疾病的认识有了长足的进步,但越来越多具有潜在心脏毒性的新药引入淋巴瘤的治疗,对于治疗相关的心脏毒性,亟需综合性的信息总结。

对于预后相对较好且淋巴瘤相关生存期较长的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者,心脏保护策略以及基线风险分层、严格监测筛查和心脏毒性早期治疗是必要的

然而,事实上心脏保护策略在临床实践和临床试验中均未得到充分实施,且具体指南很少,使用血液和影像学生物标志物进行年龄、淋巴瘤类型、治疗类型和合并风险因素筛查的经验证风险分层计算器也很少。而且,存在新的影像学模式,如使用超声心动图和心血管MRI进行整体纵向应变评估,但其作用尚未明确。

近日发表的一篇综述中,作者总结了治疗相关心脏损伤的机制、现有的临床数据和优化淋巴瘤心脏保护的方案,讨论了正在进行的研究策略,以推进对药物/辐射诱导毒性分子基础的认识,作者还强调了个性化随访和早期检测的价值,以及心脏肿瘤学团队的作用。

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药源性心脏损伤的机制和临床表现

蒽环类药物是血液恶性肿瘤一线治疗中心脏毒性最强的药物。蒽环类药物的心脏副作用可在输注后早期出现,主要表现为心电图异常,但心脏毒性更常在后期表现为左心室功能障碍,可能无症状或有症状,心室功能障碍为左心室射血分数绝对下降10%至50%。其临床或亚临床表现可以是早发性的,通常于治疗结束后1年内的成人,也可以在化疗完成后数年发生,尤其是在儿科患者中。蒽环类药物的心脏毒性具有剂量依赖性,并有不同阶段,从亚临床心肌细胞损伤开始,逐渐演变为无症状的左心室射血分数下降,最终在恢复不常见时演变为心力衰竭伴左心室射血分数严重下降。在细胞和分子水平,蒽环类药物的心脏毒性归因于其能够通过多种机制促进细胞毒性活性氧的产生,包括DNA拓扑异构酶抑制和DNA损伤反应激活,以及线粒体生物合成和线粒体铁代谢的破坏。

新型抗癌药物(包括靶向治疗,如BTK抑制剂、免疫检查点抑制剂和CAR T细胞疗法)的心脏毒性界定尚不清楚,心脏毒性也不限于左心室功能不全,心律失常也很常见。伊布替尼可增加房颤风险,也有报告心源性猝死和室性心律失常,包括室性心动过速和室颤。伊布替尼诱导房颤的分子机制尚不明确,可能是由于C末端Src激酶的脱靶抑制所致,其他BTK抑制剂(如阿卡替尼)的心律失常发生率似乎较低。

免疫检查点抑制剂可引起罕见但暴发性的心肌炎表现,其特征为室性心律失常和传导异常,并且可能致死。免疫检查点抑制剂介导的心肌炎的机制基础仍不明确,普遍认为心肌细胞死亡是由CD4+ 和CD8+ T淋巴细胞和巨噬细胞的心肌浸润驱动的。尽管认为暴发性心肌炎发生在治疗后早期,但免疫检查点抑制剂的长期和迟发型心血管作用(尤其是缺血事件)仍不完全清楚,有待进一步研究来阐明这一点。

其他新药似乎心脏毒性较低,例如维布妥昔单抗,一种CD30选择性抑制剂,其耐受性良好,接受治疗的患者心脏事件未增加。

HSCT心脏损伤的发生机制及临床表现

许多患者在HSCT前可能接受了额外的心脏毒性治疗暴露(例如化疗和放疗)。与一般人群相比,HSCT前、HSCT中或HSCT后持续的多个序贯器官系统和代谢损害可导致心血管疾病风险增加4倍以上。心血管并发症,如心肌梗死和心肌病或心力衰竭,不仅在HSCT存活者中更常见,而且发生时间更早于一般人群,且在儿童时期暴露的存活者中更常见。这些研究的结果表明,HSCT存活者中可能存在由移植前相关和移植相关治疗暴露引发的心血管老化表型加速,并因移植后并发症(新发风险因素如高血压和糖尿病,和生活方式行为如身体失调)而恶化。

放射性心脏病的发生机制及临床表现

放射性心脏病(radiation-induced heart disease)的发病机制和临床表现涉及几个相互作用的途径,包括内皮功能障碍、氧化应激和促炎途径,几乎影响心脏功能的每个方面。

心脏内皮细胞对辐射高度敏感,在暴露数分钟内即可发生内皮功能障碍,伴血管舒张、炎性细胞内流以及细胞因子和血栓介质释放,如IL-1、IL-6、IL-8、血栓调节蛋白和肿瘤坏死因子等(图1)。后续持续数天的炎症环境促进许多促纤维化细胞因子的释放,包括转化生长因子β(TGF-β)。TGF-β在纤维化的发生中具有举足轻重的作用,是几乎所有晚期心脏毒性的核心。它招募成纤维细胞,促进向肌成纤维细胞分化,导致TGF-β的自分泌产生。自分泌产生使纤维化在初始暴露后持续一段时间。氧化应激也通过几种途径贡献活性氧。这些联合作用进一步增强促炎介质和粘附分子的释放,减少内皮稳定所必需的一氧化氮生成。这些汇聚途径的最终结果是对心脏微血管和大血管的损伤,导致内皮毛细血管丢失,以及大血管更易受到应激影响的损伤。由此产生的纤维化可影响所有心脏亚结构,并可能在暴露后进展数年。内膜和平滑肌层的纤维化可降低血管的弹性,恶化病理性狭窄,并增加放疗后10年内发生急性冠状动脉事件的风险。

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接受纵隔放疗治疗霍奇金淋巴瘤的患者中约2-17%可能存在瓣膜病,左侧瓣膜最常受累,潜伏期可达几十年。

心肌具有丰富的微血管供血,放疗诱发的炎症可因其毛细血管网损伤,从而导致斑片状缺血。纤维化可导致心室扩张性降低,舒张末期压升高,并引起舒张性心力衰竭

心包并发症可为急性或慢性发作,包括心包炎、心包积液、心包增厚和缩窄性心包炎。这些并发症罕见,在接受现代技术治疗的患者中大多无症状,但如果严重,偶可表现为缩窄性心包炎。传导异常也可由传导系统的损伤或纤维化发展而来。纵隔放疗后高达75%的患者常规心电图有一定异常,大多数临床意义不大,但在严重病例中可能需要干预。

CAR T细胞介导的心血管损伤机制和临床表现

CD19 CAR T细胞治疗中,到目前为止尚无法获得长期心脏随访,但来自前瞻性临床试验和回顾性病例系列的数据正在积累。值得注意的是,CAR T的关键研究均排除了既往或近期发生过心脏事件的患者;然而许多患者既往接受过蒽环类药物、放疗或HSCT,而所有这些治疗均与心脏毒性相关。

此外,CAR T细胞治疗后的细胞因子释放综合征(CRS)是导致心血管毒性的主要因素,CRS可能是大量骨髓细胞活化(由CD19结合CAR后的T细胞活化所触发)的结果;其临床表现多变,从高热、乏力到严重感染性休克和心功能不全。

除CRS外,CAR T治疗后还报告有肌钙蛋白升高、左心室功能障碍和心律失常,68%的病例与CR重叠(图1)。心血管损伤的病理生理学尚不完全清楚,但毛细血管渗漏综合征或非特异性应激性心肌病可能起主要作用。

在儿科ELIANA研究(即ALL)中,75例患者中的35例(47%)发生需要入住ICU的CRS,19例(25%)因重度低血压需要血管加压药治疗。在另一项回顾性儿科系列中,高达三分之一的患者发生需要血管加压药治疗的休克或低血压,但所有患者在6个月时心脏功能均已恢复,无致死性心脏事件。

在一项对137例接受CAR T细胞治疗的患者进行的成人回顾性研究中,有6例心源性死亡、6例心力衰竭和5例新发室上性心动过速,均与肌钙蛋白浓度升高和>2级的CRS风险增加相关。识别CRS后,托珠单抗早期给药与心血管事件减少相关。

个性化风险分层和心脏保护策略

全身治疗

在给予潜在心脏毒性癌症治疗前,应使用每个治疗组的可用工具进行正式的基线风险因素分层。此外,指南建议在启动潜在心脏毒性治疗前筛查心功能不全,并在癌症治疗期间积极治疗可改变的风险因素(例如高血压和糖尿病)。

一项荟萃分析显示了心脏保护策略具有疗效,尤其是蒽环类药物治疗时(例如同时给予右丙亚胺、使用脂质体制剂和连续输注);但纳入的许多随机对照试验仅限于晚期或转移性实体瘤成人患者。因此,应在治疗暴露量、给予个体的终生蒽环类药物剂量、患者年龄和疾病分期存在差异的情况下,考虑关于这些策略潜在心脏保护作用的信息。

关于其他心脏保护策略的研究(例如在血压正常的患者中使用血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂,在无血脂异常的患者中使用他汀类药物)也多是实体瘤患者,但样本量较小、缺乏长期临床疗效指标(例如降低症状性心功能障碍的风险)或使用非随机化研究设计。

心脏生物标志物整合到心血管疾病风险测定中非常重要,可以对高危患者进行一级或二级预防。2017年在一项成人急性白血病的研究发现,综合(即包括临床风险因素、心脏毒性暴露和超声心动图)的21分风险评分能够可靠识别诊断后1年内发生心功能不全的低危(1.0%)、中危(13.6%)和高危(35.0%)患者;该研究也强调了基线低左心室射血分数(< 50%)和整体纵向应变(global longitudinal strain,≥15%)在建立心血管并发症高危患者的新型一级预防策略中的预后作用。但基于心脏生物标志物的预防策略是否能有临床意义的降低治疗期间心血管疾病风险,仍有待观察。2021年一项在多为乳腺癌患者中进行的随机试验表明,心脏影像学引导干预可有短期获益(例如治疗期间保留射血分数),但这一策略的长期疗效(例如降低临床心力衰竭风险)尚未确定。

放疗

心脏保护(Cardiac sparing)对于降低放射性心脏病的风险和改善长期存活者生活质量至关重要。放疗中的心脏保护可以通过以下方式实现:(1)与既往实践相比,以较低的剂量治疗较小体积;(2)采用现代放射治疗设计和输送技术,以增加放射治疗剂量的适形度(conformality);(3)使用运动管理以保持心脏在治疗体积之外;(4)通过迭代过程优化优先心脏子结构的放疗设计。

过去几十年放疗领域不断发展,从霍奇金淋巴瘤(HL)开始,首先从扩展野(extended-field)和外套膜野(mantle field)减少到累及野放疗(involved field radiotherapy),其次是累及部位放疗(involved-site radiotherapy)和累及淋巴结放疗(involved-node radiotherapy)的现代概念(图2)。同时,放疗与全身药物的整合和PET-CT分期的出现,使许多成人HL患者巩固治疗的放疗剂量从40-45 Gy大幅降至20-30 Gy。这种较小的体积和较低剂量的组合使健康组织接受的剂量显著降低,从而降低长期并发症的风险。

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同样,从三维适形放疗到高度适形放疗技术的转变,如调强放疗和容积弧形调强治疗,也导致输送至心脏的剂量减少,但乳腺和肺对低剂量的暴露增加,潜在增加了继发性癌症风险。然而,第二代研究测试了新的容积弧形调强放射治疗解决方案,根据每例患者的临床需求在心脏保留方面定制放射治疗,同时限制了其他器官(主要是乳房和肺)的暴露。

放疗设计和输送的最新创新是质子治疗。质子治疗因其特殊的物理性质而有利于较低的入射剂量和射束范围末端(称为布拉格峰)的陡峭剂量下降,可进一步降低辐射诱发心脏病的风险,尤其是使用光子无法实现心脏约束时。纵隔霍奇金淋巴瘤患者的比较研究显示,与三维适形放疗和容积弧形调强放疗相比,质子治疗对所有心脏结构(如腔室、瓣膜和冠状动脉)的放疗剂量更低,且无任何额外的继发性癌症风险。质子治疗在下纵隔或心脏膈淋巴结受累患者中的获益最大。

深吸气屏气(Deep inspiration breath holding)是另一种先进的心脏保护策略,可补偿呼吸运动:在深吸气期间,心脏会与淋巴瘤分离,从而减少剂量暴露。在纵隔HL患者中,现代光子解决方案(即调强放疗或容积弧形调强放疗)或深吸气屏气质子治疗的结合可确保最有效的心脏保护,并降低心血管并发症风险(图3)。

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此外,详细轮廓勾画所有心脏亚结构(例如冠状动脉、腔室和瓣膜)可进一步改善整个心脏甚至单个心脏亚结构的剂量测定曲线。

随访和早期检测

对于淋巴瘤患者,解决全身治疗和纵隔放疗引起的相关急性或慢性心血管并发症,并有效确定这些患者的适当随访方案,目前仍存在重大未满足的需求。

主要心血管事件的风险是终生的,且与蒽环类药物的剂量和心脏接受的放疗剂量成比例相关。

心血管事件的预防和治疗包括,在淋巴瘤治疗的早期发现急性并发症的筛查策略和疾病缓解后的常规长期监测,以便启动适当的心脏保护药物。超声心动图是评估急性和远期心脏毒性的一种广泛可用和有用的诊断工具,而现代三维超声心动图可准确评价左心室容积和射血分数,并允许准确的纵向随访,且测量间变异性很小。

左心室射血分数评估取得了现代进展,整体纵向应变(global longitudinal strain)是评估收缩功能的一种创新的超声心动图方法。与传统的左室射血分数测量相比,整体纵向应变可测量心肌纤维的收缩变形,是早期收缩功能障碍更准确和可重复的标志物,并且是癌症患者长期不良结局的更强预测因子。整体纵向应变的降低可以准确检测明显左心室射血分数降低发生前6-12个月内的亚临床左心室损害。整体纵向应变较基线降低>15%是亚临床心脏毒性的早期标志,可提示及时给予心脏保护治疗,以防止进展为明显的收缩功能障碍。在成人淋巴瘤患者中,平均整体纵向应变的急性恶化与蒽环类药物的剂量和左心室辐射剂量显著相关。

心脏磁共振是一种二级成像检查,在心脏结构和功能评估中具有高准确性和可重复性。在结果矛盾或严重收缩功能障碍的情况下也可能有用(尽管成本高且可用性低)。心脏磁共振可表征心肌组织并评估心包,晚期钆增强心脏磁共振分析可用于区分缺血性和非缺血性心肌纤维化,而T1序列和T2序列可检测细胞内和间质水肿。

心脏生物标志物(如肌钙蛋白和N端脑利钠肽前体)的价值存在争议,无其在淋巴瘤患者中实施的证据。

长期心血管监测对淋巴瘤患者至关重要,应包括每年门诊随访,且对有心血管疾病症状或体征的患者及时复查超声心动图。无症状患者中,特定高危患者应在癌症治疗结束后5-10年开始至少每5年进行一次超声心动图筛查和运动负荷试验。如果随访期间出现心绞痛症状,应及时提供冠状动脉疾病的二级检测,如冠状动脉CT血管造影、负荷心脏磁共振、负荷超声心动图或核灌注成像,但其在无症状患者中的价值尚不清楚。

应根据患者的需求(远期心血管毒性的风险、考虑个人肿瘤病史和既存心血管风险因素或合并症),逐例计划和修正更密集的随访。

讨论

心脏保护已成为治疗淋巴瘤患者以改善患者长期结局最相关的医学问题之一。化疗和放疗对心脏的毒性作用众所周知,但现有的恶性淋巴瘤治疗中包括数种可能导致远期并发症发生的新方案。本综述重点关注多因素心脏损害的发病机制和临床表现以及预防策略(图4)。

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与实体瘤患者相比,淋巴瘤患者的特殊因素在于:(1)诊断时年龄相对较小,治愈机会较高,因此健康生存很重要;(2)较高的潜在治愈率,剩余寿命为几十年;(3)尽管取得了实质性进展,但以蒽环类药物为基础的化疗方案仍是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤治疗的基石;(4)使用放疗的频率较低且剂量较低,但通常针对接近心脏敏感亚结构的纵隔靶点;(5)经常使用大剂量化疗和HSCT;(6)使用维持治疗,长期暴露于抗CD20、免疫检查点抑制剂或BTK抑制剂。所有这些因素都导致了心脏并发症复杂发病。

然而,确定上述因素直接的因果关系仍有挑战,随后早期诊断以及一级预防和二级预防策略也存在不确定性。例如,在随机试验中,淋巴瘤患者在放化疗期间使用心脏保护药物未显示临床获益,旨在早期诊断和治疗的更强化随访策略也是如此。然而,临床建议的实施、超声心动图和心脏MRI的更广泛应用,以及比目前更有意识地使用生物标志物有望在未来几年进一步降低死亡率。这些预防策略也包括更谨慎地使用放疗,结合靶区的现代定义以及使用高度适形技术(highly conformal techniques)。

在霍奇金淋巴瘤中,医学界正朝着一线治疗逐渐去强化、减少化疗周期数和放疗的方向发展,采用了整体风险适应性和反应适应性策略,也在引入免疫治疗作为一线治疗,以检验无化疗方案,也可能会重新考虑在(免疫)化疗后对诊断时纵隔巨大的患者使用所谓的巩固放疗。对于这些患者,将逐渐实施更个性化的放疗,并更好地考虑缓解质量和其他因素。

对于最常见的非霍奇金淋巴瘤,如DLBCL和FL,预计蒽环类药物的使用也会减少,同时靶向药物和免疫治疗的适应症也会增加。这些变化可能导致在未来几年内放化疗继发的心脏发病率和死亡率降低;当然,使用新型药物也可能出现新的临床表现。

临床医生应定期评估治疗后的患者并监测心血管风险因素,提倡健康的生活方式,包括戒烟或避免吸烟,保持健康的体重。心脏健康的生活方式,包括饮食和运动的作用,也应成为淋巴瘤患者长期随访护理的基本部分。

总的来说,淋巴瘤的心脏保护仍是极度挑战性的领域,从一开始就有涉及心脏病学家的多学科参与,对预防和降低心脏并发症的风险至关重要,其共同目标应该是在治疗阶段和随访期间给予患者个性化管理策略。

参考文献

Maja V Maraldo,et al.An integrated approach to cardioprotection in lymphomas.Lancet Haematol . 2022 May 2;S2352-3026(22)00082-5. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00082-5.

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关键词:
患者,心脏,治疗,淋巴瘤,毒性

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