EGFR基因突变阳性肺癌患者渐成慢性病——靶向药物发展综述

2022
05/09

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蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普
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晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测,了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据。有EGFR基因突变的肺癌,在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病!

瑞沙在日本获批上市之前,化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来,随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解,肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。

肺癌驱动基因的发现开启了靶向治疗的大门。顾名思义,这一类药物就像箭一样,射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶,直接抑制肿瘤细胞的生长,比较少累及机体的正常细胞,所以比起传统化疗药物,疗效更好,不良反应更少。有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时,有明显的临床获益,和化疗相比可以明显提高无进展生存期(PFS)甚至总生存期(OS)。

目前发现的肺癌驱动基因主要有八个:表皮生长因子(EGFR)、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合,RET重排,肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变,那真是不幸中的万幸,因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。

01

EGFR基因突变及治疗

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物,是一种跨膜蛋白,是表皮生长因子受体家族第1个成员。EGFR基因位于第7号染色体短臂上,有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18~21外显子,其中19和21号外显子突变最常见。

1984年EGFR基因被首次克隆,EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环,与肿瘤的形成和恶化息息相关。

在中国,30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变,对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说,一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼,不仅治疗有效率高、副作用小,还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。

02

一波三折——第一个药物吉非替尼的研发

我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。

吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明,化疗后疾病进展的NSCLC患者中,接受吉非替尼治疗,有10%的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50%或更多,有36%的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善,且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。

2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗,接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者,取得和I期临床研究类似的疗效。

基于I期和II期的结果,吉非替尼于2002年首次获准在日本上市,2003年在美国、澳大利亚等多国上市,2005年2月26日在我国上市。

但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究,试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。

基于两项阴性结果,2005年6月17日,美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。

好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物,这样就夭折了,是肺癌专家难以接受的。

2004年,日本和美国科学家的研究显示,8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变,而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18,19和21。有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。

随后,里程碑式的IPASS(Iressa Pan.Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究,入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者,随机接受250 mg/d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg/m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为24.9%。而卡铂/紫杉醇组仅为6.7%,吉非替尼显著降低26%疾病进展风险,而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗(5.7mVS 5.8m)。在所有纳入研究的1217例患者中,437例患者通过基因检测方法(ARMS-PCR,一代测序方法)评估EGFR突变情况,检测结果显示261例患者有EGFR基因突变,其中140例为EGFR19外显子缺失突变,111例为EGFR 21外显子L858R突变,基因突变患者在两组间分布无显著差异;研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险,同时显著延长PFS(9.5m VS 6.3m),而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者,吉非替尼无法实现PFS的获益。这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。随后,一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究,也都纷纷证明了这一点,也在中国获批上市。

03

非经典突变——催生阿法替尼

随着对EGFR基因突变研究的深入,后续的研究发现,EGFR突变的类型非常多,一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好,尤其是19缺失效果更好,但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变,效果要差很多,阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究,提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。

台湾的一项现实世界研究显示:对51名非经典突变患者,研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼,结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率(ORR)为 62.5%,而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者,阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为11.0个月和3.6个月(p=0.03)。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中,阿法替尼的mPFS为18.3个月,而第一代EGFR TKIs患者为2.6个月(p=0.012)。基于以上数据,对于非经典突变的患者,阿法替尼更值得推荐。

04

耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372

但是,无论是口服一代药物还是二代药物,绝大多数患者最终还是会出现耐药,耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。

随着研究的深入,发现一二代EGFRTKI耐药的患者,有不少基因再检测出耐药的T790M突变,针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题,作为三代的EGFRTKI,奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M,对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用,另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障,药物颅内浓度高,对颅内的转移病灶控制更理想。奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者,PFS可达18.9个月。OS也可达到38.6个月。

另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼,阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示:一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者,mPFS达19.3个月,基于这么优越的研究结果,目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。

尽管三代药物的表现要优于一代,也克服了不少一代药物的不足,但最终也一样会出现耐药,三代EGFRTKI耐药一个常见原因是出现C797S位点的突变,目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中,如:BPI-361175,BBT-176,CH7233163,TQB3804,BLU945,JBJ-04-125-02,EAI045等,也有另辟蹊径,U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物,一期临床试验(NCT03260491)中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 5.6mg/kg每三周一次的治疗,经确认的ORR 39%,疾病控制率72%,中位缓解持续时间(DOR)6.9个月,PFS 8.2月。

另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372(JNJ-372),I期CHRYSALIS研究,在后线治疗患者中,ORR 达到了 30% 之高,并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。JNJ-372 通过双靶点抑制,对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效,并且耐受性良好(3 级及以上的不良反应发生率只有 9%),有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。

另外,值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入(ex20ins)是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型,这个难啃的硬骨头,JNJ-372同样对其有效果,ORR达到40%(3.7% CR+ 36% PR),DOR为11.1个月,63%患者的DOR超过6个月。基于此,美国FDA于2021年5月21日,加速批准了该药物的上市。

结语  

总结一下,晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测,了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼;第二代的阿法替尼、达克替尼;第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放,未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌,在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病!

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