结石研究（29）：抗生素的使用和肾结石的风险

Curr Opin Nephrol Hypertens

. 2019 Jul;28(4):311-315.

 doi: 10.1097/MNH.0000000000000510.

The use of antibiotics and risk of kidney stones

Shivam Joshi 1, David S Goldfarb 2 3

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PMID: 31145705

PMCID: PMC6662656

DOI: 10.1097/MNH.0000000000000510

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抗生素的使用和肾结石的风险

     肠道微生物组对尿液化学和成石性的影响一直是一个热门话题。在这里，我们回顾了暴露于抗生素会增加肾结石风险的证据。对肠道微生物组的研究主要集中在产酸草酸杆菌上，这是一种厌氧菌，经常在人体结肠中定殖。作为粪便草酸盐的降解剂，它的存在与较低的尿草酸盐有关，这将保护草酸钙结石的形成。它似乎还能够刺激结肠草酸分泌。最近的一项研究表明，抗生素可以消除O. formigenes 的定植。在一项病例对照研究中，暴露于磺胺类药物、头孢菌素、氟喹诺酮类药物、呋喃妥因/甲氧胺和广谱青霉素类药物前瞻性地增加了肾结石的几率。对于那些在被诊断患有肾结石之前的年龄较小和 3-6 个月暴露的人来说效果最大。最近的证据表明抗生素在肾结石的发展中可能具有因果作用。对这一发现的可能解释包括微生物组的改变，特别是在草酸盐降解细菌中，如O. formigenes。鼓励抗生素管理的充分理由已经存在，但抗生素暴露可能导致儿童和成人肾结石患病率增加是另一个理由。

肾结石是一种复杂的疾病，具有多种因素，包括环境、生活方式和遗传原因。在过去的 30 年中，肾结石的患病率增加了 70%。( 1 ) 饮食变化、超重和代谢综合征患病率的增加以及糖尿病通常被认为可能是这种观察到的增加的原因。( 2) 虽然这些和其他变量可能很重要，但我们假设增加抗生素的使用也是肾结石发展的一个促成因素。抗生素的作用可能源于因各种传染病而接受抗生素治疗的人肠道微生物组的改变。肠道微生物群对尿液化学和成岩性的影响长期以来一直是一个有趣的猜测话题。最近的观察证据更令人信服地将口服抗生素暴露与肾结石的发展联系起来。在本文中，我们回顾了暴露于抗生素会增加肾结石风险并可能具有因果关系的证据。

二、微生物组

一种可能解释抗生素暴露与肾结石之间关联的潜在机制是肠道微生物组（人体肠道所寄生的微生物群落）对尿液化学的影响。不能低估微生物组的复杂性。它是 500-1000 种细菌的家园，其中许多具有影响人类宿主健康的共生关系。总的来说，肠道微生物组的基因大约是人类基因组的 150 倍。

对患有和未患肾结石患者肠道微生物组的研究表明，患者的微生物组存在差异。( 4 ) 例如，在一项对 23 名肾结石患者和 6 名非结石形成对照者的研究中，普雷沃氏菌属是其中一种没有肾结石的人中细菌最多，而有肾结石的人中拟杆菌属最多。由于微生物群的这些差异对尿液化学或其他肾结石风险因素的代谢影响尚不清楚，因此目前还没有关于这些观察结果的潜在因果关系的明确假设。

三、产酸草酸杆菌

对肠道微生物群对许多疾病状态和慢性病的影响的研究通常无法确定负责的特定微生物。各种生物定植的代谢后果尚不清楚。即使是介导微生物组的许多拟议影响的分子也尚未确定。肾结石病的情况则不同。在这种情况下，微生物组研究特别关注细菌成分对草酸盐代谢的影响。这种代谢物的重要性是显而易见的，因为近 80% 的肾结石由草酸钙组成。( 5 ) 此外，研究表明某些肠道细菌，如草酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、乳酸杆菌和真细菌，可以降解草酸盐，并可能减少肠道草酸盐吸收，从而降低尿液中的草酸盐水平。( 6-9 )接触抗生素可以降低肠道中这些细菌的水平，从而增加尿草酸盐的水平和风险草酸钙结石。抗生素增加草酸钙肾结石风险的作用可能会受到肠道微生物组改变的影响。在草酸盐降解细菌中，产酸草酸杆菌是最有效的草酸盐降解菌，也是研究最多的。在本期的另一篇论文中，有一个图表总结了草酸盐代谢以及微生物群和O. formigenes的潜在影响。( 10 )

O. formigenes是一种革兰氏阴性、专性厌氧细菌，需要吸收草酸盐作为碳源和产生 ATP。( 11 ) 细菌的定殖率从检测不到的水平到每克粪便10 7不等。粪便样品中的细菌水平也受到饮食草酸盐的影响，草酸盐是它们唯一需要的底物。( 12 )随着饮食草酸盐和 10 倍的增加，甲醛的丰度可增加约 10倍。随着宿主口服钙摄入量的增加而减少，这会结合草酸盐并使其无法被细菌吸收。

O. formigenes消耗的草酸盐被认为会减少可用于尿液中吸收和排泄的肠道草酸盐的量。此外，该细菌似乎能够刺激肠道草酸盐分泌，这可能最终降低尿中草酸盐水平。( 13 ) 这似乎是通过产生一种尚未鉴定的促分泌素来刺激肠道中存在的氯-草酸交换剂 SLC26A6。顶端或腔肠上皮。( 14 )

O. formigenes在人类肠道中的定植与较少的结石有关。一项对 247 名复发性草酸钙结石患者和 259 名无肾结石患者进行的病例对照研究发现，在年龄、性别和地区相匹配的情况下，O. formigenes定植与复发性草酸钙结石之间存在很强的负相关。( 7 )细菌成为复发性草酸钙结石形成者的风险降低了 70%。在对照组中，食用更多草酸盐的人的O. formigenes的患病率增加，而使用抗生素的人则相反。然而，在那些定植于蚁生菌的人群中，尿中草酸盐排泄量中位数没有差异。而那些不是。尿草酸排泄量没有差异可能与饮食差异有关。另一项对 37 名草酸钙结石形成者的研究表明，在自行选择饮食时，定植和未定植蚁生菌的人在尿草酸排泄方面没有差异。( 15 ) 然而，当参与者食用受控的标准化饮食时，尿草酸浓度与那些没有定殖的人相比，在那些定植了O. formigenes的人中。此外，与未定植该细菌的人相比，那些定植于O. formigenes的人与结石发作的数量显着减少有关。

四   抗生素对O. formigenes的影响

在来自美国的成年人中，定植率从 38% 到 62% 不等。( 16 , 17 ) 最近的一项研究使用来自人类粪便样本的数据分析了美国 242 名健康年轻成年人中的甲醛原虫的丰度和稳定性。微生物组计划显示，全基因组鸟枪法测序在检测细菌方面具有最佳灵敏度。( 17 ) 在该数据集中，94 名参与者中有 29 名 (31%) 检测出O. formigenes呈阳性，该值可能已被先前的抗生素降低接触。在全球范围内，抗生素使用较少的人群发病率较高。( 18 , 19 )

抗生素会降低O. formigenes 的流行也就不足为奇了。例如，美洲印第安人的O. formigenes定植率较高，这归因于该人群中抗生素的可用性较低。（20）Yanomami-Sanema、委内瑞拉的 Yekwana 族群和坦桑尼亚的 Hadza 的美洲印第安人的发病率均较高O. formigenes的检测率高于美国成人。( 20 , 21 ) 另一个例子是乌克兰儿童，他们获得抗生素的机会有限，并且在 3-4 岁时普遍定植，随着时间的推移而下降。( 22 )

已知囊性纤维化患者的肾结石和抗生素暴露率较高。在一项研究中，71% 没有囊性纤维化的患者被O. formigenes 定植，而只有 16% 的囊性纤维化患者被定植。( 23 ) 同时患有囊性纤维化和O. formigenes的患者定植表明尿草酸排泄正常，而未定植该细菌的患者中有 53% 患有高草酸尿症。然而，这些数据不是前瞻性或纵向收集的，可能代表疾病严重程度与抗生素使用的关联，而不是因果现象。囊性纤维化患者有其他与他们的表型相关的原因，也可能与他们的基因型相关，这可能代表肾结石的危险因素。( 24 )

检验抗生素暴露对人体中的蚁蛉影响的唯一纵向数据来自一项研究，在该研究中，我们选择了在接受上消化道内镜检查后发现有肠道定植的患者，以获取与研究无关的适应症。比较了那些接受幽门螺杆菌抗生素治疗的人和没有接受幽门螺杆菌治疗因此没有接受抗生素治疗的人之间的O. formigenes定植的持久性。研究前两年内接受抗生素治疗的患者被排除在外。所有患者在基线和之后的 1 个月和 6 个月都进行了粪便取样，并检测到了O. formigenes通过聚合酶链反应。那些用抗生素（主要是阿莫西林和克拉霉素；甲硝唑、四环素和铋；或甲硝唑和克拉霉素）治疗的人在 1 个月和 6 个月时显着减少了产气霉的定植：从 100% 降至 36.8%。在未接受抗生素治疗的患者中，91.7% 仍处于定植状态。我们没有 24 小时尿草酸盐排泄或饮食信息来确定O. formigenes定植的丧失是否与更高的尿草酸盐排泄或结石发展的风险相关，但研究表明这些发展是合理的。 持久影响与其他关于在抗生素暴露后持续数月肠道细菌减少的报道一致。 ( 25 )

五、抗生素与肾结石

尽管上述关联与缺乏O. formigenes和肾结石有关，但并非所有研究都显示出这种关联。例如，在最近的一项研究中，在钙结石形成者的粪便样本中，三种细菌类群（粪杆菌属、肠杆菌属、多雷氏菌属）的比例显着减少。一种可能的解释是产酸杆菌对抗生素。O. formigenes通常对多种常用于治疗感染的抗生素敏感，但已证实头孢菌素、呋喃妥因和广谱青霉素具有耐药性。( 27 , 28) 然而，所有抗生素都会对微生物组中其他细菌的丰度产生影响，从而可能介导肾结石的发病机制。鉴于肠道微生物群的复杂性，其他分类群和物种很可能而不是单独的草酸杆菌在确定粪便中草酸盐的降解和由此产生的尿排泄方面发挥作用。( 4 , 29 , 30 )

最近的一项嵌套病例对照研究最近强调了其中许多问题。（31) 使用英国儿童和成人的健康改善网络 (THIN) 数据库，显示接触抗生素会增加肾结石的几率。该研究包括 25,981 名肾结石患者和 259,797 名年龄、性别和实践相匹配的对照。评估了 12 类口服抗生素与口服抗生素结石的关系。在被诊断为肾结石之前 3 到 12 个月接触五种不同抗生素（磺胺类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、呋喃妥因/甲胺和广谱青霉素）中的任何一种都与肾结石有关。对于那些在被诊断患有肾结石之前的年龄较小和 3-6 个月暴露的人来说，这种关联的程度最大。重要的，

这项研究在规模、纵向性质和评估特定抗生素暴露的能力方面非常出色。这项研究的其他优势包括使用英国数据集，由于区域因素，该数据集允许在实践中匹配患者，调整先前的尿路感染，并减少抗生素暴露的差异确定。然而，该研究有重要的局限性，包括缺少静脉注射抗生素；缺乏结石成分信息、微生物组数据和尿液化学成分。它可能没有考虑到在抗生素处方之前患有无症状结石的个体。尽管如此，该研究仍然是抗生素使用与结石形成之间联系的更重要证据之一。 同样，最近的一篇摘要前瞻性地检查了护士健康研究 I 和护士健康研究 II (NHS II)，在 14 年的随访中分析了 141,518 名女性。 ( 32 ) 结果记录了 1,318 例肾结石，其中超过77% 由钙组成。 在 NHS II 中，那些在 40 至 59 岁之间使用抗生素超过或等于两个月的女性患肾结石的相对风险增加（RR 1.62，95% CI 1.01-2.60）。

还有其他可能的抗生素相关因素影响肾结石的发展。例如，从草酸钙结石中分离出的 70% 的细菌对多种抗生素具有抗药性，这表明存活的细菌可能在结石形成中起作用。虽然通常认为健康人的尿液是无菌的，但确定尿液微生物组是否真的存在并在结石形成中起作用的研究正在进行中。在某些情况下，另一个可能的变量可能是抗生素的直接结晶，环丙沙星和磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶会发生这种情况，并且可以作为草酸钙异质成核甚至本身形成结石的基础。（33) 最后，抗生素用于感染的情况可能会导致短暂的不明显体液流失增加和水合作用减少，这可能会进一步促进结石形成。

 治疗意义

    影响微生物组从抗生素疗程中反弹能力的因素尚不清楚，但可能包括微生物群成分的多样性，以及包括饮食在内的各种宿主因素。较年轻时接触抗生素可能会比老年时发生更大的宿主新陈代谢变化。 在使用O. formigenes和其他草酸盐降解剂的抗生素疗程后，可能会使人重新定殖并恢复他们粪便的草酸盐降解能力。然而，这种疗法的实用性仍未得到证实，特别是因为成功的定植可能需要患者摄入足够的草酸盐（膳食钙含量低）。最近在大鼠中进行的一项研究表明，将粪便从一种菌株移植到另一种菌株中会改变受者的泌尿化学成分，理论上可能会影响肾结石的风险。

六、结论

      最近的证据表明抗生素在肾结石的发展中可能具有因果作用。对这一发现的合理解释包括微生物组的改变，特别是在草酸盐降解细菌（如O. formigenes等）中，导致尿中草酸盐排泄增加，并最终导致肾结石的发展。对微生物组的其他影响是可能的，但尚未得到支持。抗生素被广泛使用，儿童比其他年龄组接受更多的抗生素，通常是出于不适当的原因。鼓励抗生素管理的充分理由已经存在，但抗生素暴露可能导致儿童和成人肾结石患病率增加是另一个理由。

关键点：

• 肠道微生物组影响尿液化学和致石性，为考虑抗生素对结石发病率和患病率的影响提供了依据。

• 肠道微生物组的研究主要集中在产氧草酸杆菌上，这是一种厌氧菌，经常在人体结肠中定殖，降解草酸盐并减少尿中草酸盐的排泄。

• 最近的一项研究表明，常用的抗生素可以消除O. formigenes 的定植。

• 在一项病例对照研究中，暴露于磺胺类药物、头孢菌素类、氟喹诺酮类、呋喃妥因/甲胺和广谱青霉素类药物会前瞻性地增加肾结石的几率，特别是对于那些在被诊断为肾结石之前的年龄较小和 3-6 个月暴露的人群。

• 抗生素暴露可能导致儿童和成人肾结石患病率增加。