SGLT1/SGLT2 双重抑制剂在2 型糖尿病+CKD 4期中的疗效和安全性

Diabetes, obesity & metabolism, 23(12), 2632–2642. https://doi.org/10.1111/dom.14513

背景

• 选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT)-2 抑制剂可减少严重的肾脏事件并改善心血管和肾脏结局，部分作用不依赖于降糖

• 然而，随着eGFR 降至 45 mL/min/1.73 m2 以下，这些药物的滤过减少，疗效会降低

• Sotagliflozin 是 SGLT1/SGLT2 的双重抑制剂。在抑制肾脏中的 SGLT2 增加尿糖排泄之外，还可以通过抑制胃肠道中的 SGLT1，延迟餐后葡萄糖的吸收

• 基于这种双重作用机制，sotagliflozin 有可能在晚期肾功能不全患者中保留一些降低血糖的功效

概述

• 该研究为一项 3 期、多中心、随机、双盲、对照研究

• 在北美和南美、欧洲和欧洲 15 个国家的 92 个中心评估 sotagliflozin对 T2D+ CKD4 患者的疗效和安全性

受试者

入组标准：

• 年龄≥18 岁

• 诊断为 T2D

• HbA1c ≥53 至 <97 mmol/mol（≥7% 和 <11%）

• eGFR 在15 至 30 mL/min/1.73 m2之间

• 排除试验前 12 个月内使用选择性 SGLT2 抑制剂的患者，但允许使用所有其他降糖药物

排除标准：

• 糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 或严重低血糖病史

• 体重指数 (BMI) ≤20 或 >45 kg/m 2

• 服用降压药后SBP <120 mmHg 或舒张压 <60 mmHg

• 因肾脏疾病在过去 12 个月内接受过免疫抑制疗法或透析治疗，或预期在研究期间需要透析

干预措施

• 患者以 1:1:1 的比例随机分配接受安慰剂、sotagliflozin 200 mg 或 sotagliflozin 400 mg 治疗，每天早餐前一次服用

• 患者继续接受先前的降糖治疗

结局评估

主要终点事件：

• 第 26 周时 HbA1c 相对于基线的变化

次要终点事件：

• 在第 26 周  FPG、体重和尿白蛋白-肌酐比 (UACR；基线 UACR ≥3.39 mg/mmol) 的基线变化；SBP 从基线到第 12 周的变化；第 26 周时 HbA1c <48 和 <53 mmol/mol（<6.5% 和 <7.0%）的患者比例

• 第 52 周时 HbA1c、FPG、体重和 SBP 相对于基线的变化；第 26 周和第 52 周时 UGE 和 eGFR 的变化；基于 eGFR 变化的肾脏疾病进展；在第 26 周和第 52 周需要救援药物以控制血糖的患者比例，以及在第 52 周达到 HbA1c 目标的患者比例

结果

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基线资料

• 该研究于 2017 年 8 月至 2019 年 12 月期间进行；277 名患者被纳入并随机分组，各组之间的基线特征是无差别

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主要终点事件

• 在第 26 周，sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的HbA1c的变化为–3 mmol/mol (−0.3%; 95% confidence interval –7 to 0.6 [−0.6 to 0.05]; P = 0.096)

• 在第 52 周，sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的HbA1c的变化为–8 mmol/mol (−0.7%; –13 to –3 [−1.2 to −0.2]; P = 0.003)

• 在 26 周时，接受 sotagliflozin 200 和 400 mg 的患者分别有 16.3% 和 17.4% 的 HbA1c <53 mmol/mol (<7.0%)，而安慰剂组的这一比例为 4.3% ( P  ≤ 0.007)；在第 52 周，三组的数值分别为 19.6%、20.7% 和 4.3% （P ≤ 0.001）（下图????????）

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次要终点事件

• 在整个治疗期间，sotagliflozin 200 和 400 mg 组的尿糖排泄率始终高于安慰剂组

• 相对于安慰剂，sotagliflozin 200 和 400 mg 的 UACR 变化在 26 周时，分别为 -20.4%（P = 0.222）和 -21.2%（P = 0.197）；在第 52 周时分别为和 -39.3%（P = 0.029）和 -10.9%（P = 0.605）

• 第 52 周时，sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的eGFR变化为 -0.3 mL/min/1.73 m 2  (−2.1 to 1.6; P = 0.776)

• 在第 26 周，sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的体重变化为 -1.5 kg (−3.0 to −0.1)

• 在12周，sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的SBP变化为 SBP变化为-5.4 mmHg (−9.4 to −1.3)

不良反应事件

• 在 52 周内，安慰剂组、sotagliflozin 200mg 和 400 mg 组中分别有 11.8%、5.4% 和 3.3%的患者因高血糖进行抢救治疗

• 在安慰剂组、sotagliflozin 200mg 和 400 mg 组中，82.8%、86.2% 和 81.1% 的患者发生不良事件 (AE)，严重心血管 AE 发生率分别为 12.9%、3.2% 和 4.4%

评价

意义：

• 在 T2D+CKD 4期患者中，使用400 mg sotagliflozin，在26 周时 HbA1c 有小幅降低，但未达到统计学意义；使用 sotagliflozin 的患者达到 HbA1c 目标的人数略多；还观察到 CKD 标志物、血压和体重的改善

• 52 周时，使用 sotagliflozin 有持续血糖控制、高血糖病例减少，安全性方面良好，并且肾功能保持稳定

局限性：

• 试验是围绕 26 周时 HbA1c 的变化而不是肾脏变量进行的

• 该试验没有包括选择性 SGLT2 抑制剂作为对照，在 CKD4期 的患者中，sotagliflozin在降糖方面是否比选择性 SGLT2 抑制剂更有效尚不清楚

• 用胰岛素作为挽救疗法——这被认为是确保对这一高危人群进行充分血糖管理所必需的——可能减弱了临床影响并降低了 sotagliflozin 与安慰剂相比的效果，特别是在 26 周