SGLT1/SGLT2 双重抑制剂在2 型糖尿病+CKD 4期中的疗效和安全性

2022
05/13

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肾世风云
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52 周时,使用 sotagliflozin 有持续血糖控制、高血糖病例减少,安全性方面良好,并且肾功能保持稳定。

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Diabetes, obesity & metabolism, 23(12), 2632–2642. https://doi.org/10.1111/dom.14513

背景

  • 选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT)-2 抑制剂可减少严重的肾脏事件并改善心血管和肾脏结局,部分作用不依赖于降糖

  • 然而,随着eGFR 降至 45 mL/min/1.73 m2 以下,这些药物的滤过减少,疗效会降低

  • Sotagliflozin 是 SGLT1/SGLT2 的双重抑制剂。在抑制肾脏中的 SGLT2 增加尿糖排泄之外,还可以通过抑制胃肠道中的 SGLT1,延迟餐后葡萄糖的吸收

  • 基于这种双重作用机制,sotagliflozin 有可能在晚期肾功能不全患者中保留一些降低血糖的功效

概述

  • 该研究为一项 3 期、多中心、随机、双盲、对照研究

  • 在北美和南美、欧洲和欧洲 15 个国家的 92 个中心评估 sotagliflozin对 T2D+ CKD4 患者的疗效和安全性

受试者

入组标准:

  • 年龄≥18 岁

  • 诊断为 T2D

  • HbA1c ≥53 至 <97 mmol/mol(≥7% 和 <11%)

  • eGFR 在15 至 30 mL/min/1.73 m2之间

  • 排除试验前 12 个月内使用选择性 SGLT2 抑制剂的患者,但允许使用所有其他降糖药物

排除标准:

  • 糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 或严重低血糖病史

  • 体重指数 (BMI) ≤20 或 >45 kg/m 2

  • 服用降压药后SBP <120 mmHg 或舒张压 <60 mmHg

  • 因肾脏疾病在过去 12 个月内接受过免疫抑制疗法或透析治疗,或预期在研究期间需要透析

干预措施

  • 患者以 1:1:1 的比例随机分配接受安慰剂、sotagliflozin 200 mg 或 sotagliflozin 400 mg 治疗,每天早餐前一次服用

  • 患者继续接受先前的降糖治疗

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结局评估

主要终点事件:

  • 第 26 周时 HbA1c 相对于基线的变化

次要终点事件:

  • 在第 26 周  FPG、体重和尿白蛋白-肌酐比 (UACR;基线 UACR ≥3.39 mg/mmol) 的基线变化;SBP 从基线到第 12 周的变化;第 26 周时 HbA1c <48 和 <53 mmol/mol(<6.5% 和 <7.0%)的患者比例

  • 第 52 周时 HbA1c、FPG、体重和 SBP 相对于基线的变化;第 26 周和第 52 周时 UGE 和 eGFR 的变化;基于 eGFR 变化的肾脏疾病进展;在第 26 周和第 52 周需要救援药物以控制血糖的患者比例,以及在第 52 周达到 HbA1c 目标的患者比例

结果

1

基线资料

  • 该研究于 2017 年 8 月至 2019 年 12 月期间进行;277 名患者被纳入并随机分组,各组之间的基线特征是无差别

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2

主要终点事件

  • 在第 26 周,sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的HbA1c的变化为–3 mmol/mol (−0.3%; 95% confidence interval –7 to 0.6 [−0.6 to 0.05]; P = 0.096)

  • 在第 52 周,sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的HbA1c的变化为–8 mmol/mol (−0.7%; –13 to –3 [−1.2 to −0.2]; P = 0.003)

  • 在 26 周时,接受 sotagliflozin 200 和 400 mg 的患者分别有 16.3% 和 17.4% 的 HbA1c <53 mmol/mol (<7.0%),而安慰剂组的这一比例为 4.3% ( P  ≤ 0.007);在第 52 周,三组的数值分别为 19.6%、20.7% 和 4.3% (P ≤ 0.001)(下图👇🏻)

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3

次要终点事件

  • 在整个治疗期间,sotagliflozin 200 和 400 mg 组的尿糖排泄率始终高于安慰剂组

  • 相对于安慰剂,sotagliflozin 200 和 400 mg 的 UACR 变化在 26 周时,分别为 -20.4%(P = 0.222)和 -21.2%(P = 0.197);在第 52 周时分别为和 -39.3%(P = 0.029)和 -10.9%(P = 0.605)

  • 第 52 周时,sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的eGFR变化为 -0.3 mL/min/1.73 m 2  (−2.1 to 1.6; P = 0.776)

  • 在第 26 周,sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的体重变化为 -1.5 kg (−3.0 to −0.1)

  • 在12周,sotagliflozin 400 mg组相比于安慰剂组的SBP变化为 SBP变化为-5.4 mmHg (−9.4 to −1.3)

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不良反应事件

  • 在 52 周内,安慰剂组、sotagliflozin 200mg 和 400 mg 组中分别有 11.8%、5.4% 和 3.3%的患者因高血糖进行抢救治疗

  • 在安慰剂组、sotagliflozin 200mg 和 400 mg 组中,82.8%、86.2% 和 81.1% 的患者发生不良事件 (AE),严重心血管 AE 发生率分别为 12.9%、3.2% 和 4.4%

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评价

意义:

  • 在 T2D+CKD 4期患者中,使用400 mg sotagliflozin,在26 周时 HbA1c 有小幅降低,但未达到统计学意义;使用 sotagliflozin 的患者达到 HbA1c 目标的人数略多;还观察到 CKD 标志物、血压和体重的改善

  • 52 周时,使用 sotagliflozin 有持续血糖控制、高血糖病例减少,安全性方面良好,并且肾功能保持稳定

局限性:

  • 试验是围绕 26 周时 HbA1c 的变化而不是肾脏变量进行的

  • 该试验没有包括选择性 SGLT2 抑制剂作为对照,在 CKD4期 的患者中,sotagliflozin在降糖方面是否比选择性 SGLT2 抑制剂更有效尚不清楚

  • 用胰岛素作为挽救疗法——这被认为是确保对这一高危人群进行充分血糖管理所必需的——可能减弱了临床影响并降低了 sotagliflozin 与安慰剂相比的效果,特别是在 26 周  

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关键词:
欧洲,疗效,抑制剂,肾脏,双重

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