新诊断DLBCL化疗2周期后的PET状态影响生存期

PET2弥漫大B细胞淋巴瘤  

对于一线免疫化疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），挽救治疗和ASCT可治愈40%的患者，但ASCT后进展的患者和化疗难治性复发的患者预后仍较差。此外，对于原发难治和早期复发患者，后线治疗的缓解率仅有26%，中位OS仅有6.3个月。因此，如果可以早期识别复发的标志物，就可以给予患者风险适应性治疗（risk-adapted therapies），从而改善预后。

在一线免疫化疗中，目前已有多个研究探索使用中期PETCT缓解作为预后标志物，但相关研究的样本量小、中期PETCT时间/患者群/治疗难以保持一致，因此结果也不一致。

因此，梅奥诊所Grzegorz S教授牵头，在两个大型独立、前瞻性队列中探索了PET2（化疗2周期后的PET）缓解与新诊断DLBCL结局的相关性（均接受基于标准RCHOP的方案）。结果发现PET2是DLBCL进展和死亡高风险的早期预测因子，PET2指导的风险适应性治疗策略可改善临床结局。

研究设计

探索队列（discovery cohort）由入组单臂2期MC078E研究的患者组成，该研究评价了RCHOP联合来那度胺(R2CHOP)治疗新诊断DLBCL；验证队列（Validation cohort）由梅奥诊所分子流行病学资源（MER）中接受RCHOP治疗的新诊断DLBCL患者组成。

探索队列

纳入入组单臂II期MC078E研究的新诊断DLBCL患者。所有入组患者均接受R2CHOP方案治疗，最多6个周期。所有患者在基线、中期（2或3个周期后）和治疗结束后1-3周(EOT)接受PETCT。

根据修订的恶性淋巴瘤缓解标准（2007版）对PET进行中心审查，在周期3(PET2)前接受中期PETCT的患者纳入探索队列，PET2进展的患者排除。

PET2阳性定义：在与正常解剖或生理不一致的部位，局灶性或弥漫性活性增加高于背景。

验证队列

队列中所有新诊断DLBCL患者均接受RCHOP标准剂量治疗3-6个周期（每个周期21天）且具有基线PET和PET2。PET2阳性的定义与探索队列相同。

研究结果

MC078E队列（探索队列）

探索队列纳入了入组研究的118例患者中的102例PET2患者（图1A)。

表1为MC078E队列的基线特征。中位年龄为64岁。61例(60%)为男性，89例(87%)为晚期，46例(45%)为高IPI，64例(63%)为结外受累，淋巴结外部位的中位数量为1。所有患者均接受R2CHOP治疗。94例(92%)完成6个周期，均接受至少3个周期的治疗。中位随访时间为60个月。58例PET2阴性(PET2-)，44例PET2阳性(PET2+)。

102例PET2评估患者PET2扫描24个月EFS和OS的Kaplan-Meier估计值分别为69.5%和88.1%（图2A和2B），其中PET2+ 患者EFS显著降低[24个月EFS 45.5 vs 87.9%，HR 4.0，p< 0.0001），而OS有降低趋势[24个月OS 77% vs 94.8%，HR 2.0，p= 0.1]（图2 C、D）。

98例患者可获得EOT PET数据，其中83例(85%)为PET-，15例(15%)为PET+。44例PET2+ 患者中42例有EOT PET数据，其中15例在EOT PET时仍为阳性；58例PET2-中56例有EOT PET数据，均为PET-。

MER队列(验证队列)

在梅奥诊所2005年8月至2015年6月期间入组MER的857例DLBCL患者中，614例接受了RCHOP治疗3-6个周期，其中271例有可用的PET2数据（图1B)。

表2为MER队列的基线特征。有和无PET2数据患者的基线特征无差异。271例研究患者的中位年龄为65岁，151例(56%)为男性，173例(64%)为晚期，103例(38%)为IPI 3-5。185例(68%)为PET2-，86例(32%)为PET2+。

中位随访95个月，有PET2和无PET2患者的EFS和OS之间无显著差异，整个队列的24个月EFS和OS的Kaplan-Meier估计值为71.1%和82.6%（图3A、B）。与PET2-相比，PET2+患者的EFS显著较差（24个月48.7% vs 81.6%，HR 2.9， p < 0.0001，图3 C），且OS也显著降低（24个月68.6% vs 88.1%，HR 2.3，p< 0.0001，图3D)。

PET2和EOT PET均有数据的234例患者中，181例(77%)的EOT PET为阴性，53例(23%)的EOT PET为阳性。与PET2-患者相比，PET2+患者的EOT PET阳性(OR：17.3，p< 0.001)和EOT PET进展(OR：4.3，p< 0.001)的几率更高。

亚组分析

作者评估了按年龄、性别、分期和IPI分层的亚组中，PET2缓解与EFS和OS的单变量相关性。结合探索队列和验证队列分析，发现无论年龄和性别如何，PET2阴性始终与较好的EFS相关，但与OS无关；此外，PET2缓解与IPI 3-5和晚期疾病亚组的EFS和OS显著增高相关，但与低危或早期疾病中无关（下图）。

下图为按IPI分层的亚组中根据PET2缓解的EFS和OS的K-M概率。在IPI 3-5亚组中，PET2缓解与生存率的相关性最强，与PET2阴性组相比，IPI 3-5的PET2阳性患者的2年EFS(29.3% vs 72.5% ，p< 0.001)和OS(60.1% vs 84.6，p< 0.001)显著更差。

讨论

在接受基于RCHOP方案治疗的新诊断DLBCL患者的两个独立前瞻性队列中，作者证实PET2阳性与EFS和OS较差相关，且在IPI 3-5亚组中，PET2阴性与EFS和OS更优的相关性最强。

PET2阳性还与EOT PET阳性或EOT PET疾病进展的风险较高相关。

本研究结果提供了强有力的证据，证明PET2作为DLBCL患者早期预测因子的重要性。

作者认为，PET2引导的风险适应治疗策略结合CAR T细胞治疗和双特异性抗体可改善结局。

参考文献

Sanjal H Desai,et al.PET2 response associated with survival in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: results of two independent prospective cohorts.Blood Cancer J . 2022 May 3;12(5):78. doi: 10.1038/s41408-022-00649-x.

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