COMPASS公布VEGFXDLL4双抗临床结果，获益率达92%，国内科望医药引进相关权益

2022年5月6日，Compass Therapeutics报告了CTX-009（ES104）VEGFXDLL4双抗，在与紫杉醇联合治疗胆道癌（BTC）的2期临床研究中获得积极的中期试验结果。国内科望医药拥有大中华区权益。

对接受过治疗的患者具有抗肿瘤活性。在24名入组患者中，22名患者达到部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)，临床获益率达92%。 10名患者达到部分缓解(PR)，总缓解率（ORR）达42%，其中9名达到部分缓解(PR)的患者已根据实体瘤疗效评定标准（RECIST）（1.1版）评估确认，1名待确认。 耐受性良好，展现出初步的安全性特征，与之前的研究结果一致。

安全性一直是VEGFXDLL4双抗所担忧的问题： 从具体细节来看： 在参与研究的 24 名受试者中，所有受试者都具有至少一种与 CTX-009 和/或紫杉醇相关的 AE。发生在三名及以上患者中的最常见不良事件（所有级别）为：贫血（12.5%）、虚弱（25.0%）、疲劳（16.7%）、水肿（16.7%）、发热（16.7%）、中性粒细胞减少（54.2%） )、血小板减少症 (20.8%)、头痛 (16.7%)、蛋白尿 (20.8%)、发音困难 (12.5%)、呼吸困难 (25%)、鼻出血 (33.3%)、肺动脉高压 (16.7%，均为 1 级) 和高血压(50.0%)。 一名以上患者发生3 级或更高级别不良事件 (TEAE) 包括中性粒细胞减少症 (n=12; 50.0%)、高血压 (n=4; 16.7%)、贫血 (n=3; 12.5%) 和血小板减少症（n=2；8.3%）；所有 TEAE 均可通过标准治疗得到控制。 CTX-009 与紫杉醇联合用药整体具有良好的耐受性，与 1 期研究一致，高血压和中性粒细胞减少症分别是与 CTX-009 和紫杉醇相关的最常见事件。 Delta-like ligand 4 (Dll4) 为 Notch 配体，在血管发育中也起着重要作用。尽管许多基因与血管发育有关，但除 VEGF 基因外，Dll4 是唯一一个单倍体不足导致主要血管缺陷和胚胎致死的基因。Dll4/Notch 信号通路不仅调节胚胎脉管系统，还促进肿瘤血管生成。DLL4 在人类多种肿瘤中高度表达，包括肾癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、结肠直肠癌和乳腺癌。 DLL4-Notch通路可以增强VEGF对肿瘤细胞的活性，促进其表达，刺激肿瘤血管生成的形成，促进肿瘤生长、侵袭。但在个别肿瘤中，所呈现的结果可能有一定出入。

CTX-009原为ABL Bio研发，后授权给美国TRIGR Therapeutics，现TRIGR归为Compass Therapeutics一部分。CTX-009采用ABL的Grabody双抗技术，为scFv融合形式。VEGF端，采用贝伐珠单抗类似。2021年1月21日，科望医药与TRIGR T达成合作协议，引进DLL4/VEGF双抗TR009（CTX-009，ES104）。科望医药支付700万美元预付款+1.1亿美元里程碑金额+销售分成的许可费用。

相比于贝伐珠单抗，和DLL4单抗，双抗具有更强的抗肿瘤作用，体现了更好的协同作用。

科望医药成立于2017年7月，早期引进产品ES101（4-1BB/PD-L1双抗），ES102（OX40）迟迟未有阳性结果读出，被外界猜疑可能临床出现问题，同时内研产品进展相对缓慢。本次CTX-009（ES104）VEGFXDLL4双抗临床阳性结果读出，科望有望实现首次破冰，为公司后续药物开发提增士气。

除了引进管线外，科望内研重点布局CD39靶点，ES002。CD39-CD73-腺苷信号通路是国内众多公司重点布局之一，以布局CD73为多。ES002展现了优异的抗肿瘤活性。 

虽然M7824，PD-L1/TGFβ失利，对于TGF-β，科望依旧选择进行尝试，开发全球首创药物CD39/TGFβ双抗。通过抑制Treg来提高T细胞的作用，同时对于PD-1耐药模型，也依然表现出药效。  

SIRPα也是科望重点布局靶点，并在此基础上开发BIME技术平台。通过募集巨噬细胞对肿瘤细胞进行杀伤。当下，也有CAR-M在临床探索，两者机理大致相似。多篇文献已经证明，SIRPα单药有限，未来主要以联用为主。相比于CD47，SIRPα优势在于安全性更高，不会产生贫血或血小板减少等副作用。OSE Immunotherapeutics在2021年ASCO上公布了BI765063（SIRPα抗体）的初步临床结果，BI765063耐受性良好，具有单药活性。根据RECIST 1.1评估，有21/47(45%)的患者观察到临床获益。1例伴有肝肺转移的肝细胞癌(HCC)患者（之前经过7种治疗方案），显示了可持续部分应答，已经持续27周的治疗(ongoing)。该患者的基线肿瘤活检显示了高的CD8 T细胞和巨噬细胞浸润。治疗后CD8 T细胞浸润和活化进一步得到增加。第一次给药2周后肿瘤细胞PD-L1表达增加。 

此外，科望还布局了LAG-3，LILRB2等靶点。 一直以来，科望医药对于新靶点，新机制的追踪，深下功夫，公司整体管线创新度极高，这也带来了一个问题，那就是成药性存在隐患。但这才是biotech走出来的希望。国内只有越来越多的biotech专精于创新，走别人不敢走的路，中国才能在未来实现真正的first in class。 资讯出处：https://investors.compasstherapeutics.com/news-releases/news-release-details/compass-therapeutics-reports-positive-interim-phase-2-data-ctx

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