浅析信达出海失利的必然及和黄、君实出海失利的惋惜

5月2日，两条消息的发布，对于中国Biotech企业的出海，再次蒙上了阴影。

• 相较于信达生物信迪利单抗的首次出海，对于行业的一众打击和反思，此次有关和黄和君实出海失利的讨论，明显降低很多。 信达当初讨论热度之所以高，主要是值得探讨的点有很多。在结果报道前， 不被批准的结果就是一定的。 基于中国区的数据，又是肺癌领域，这种全球高发普遍的癌种，单个国家的数据，即使基于ICH的框架协议，也有充足的被拒绝的理由。 尤其是还想依靠PFS的获益直接申请，倘若被批准了，这是对其他以OS为临床获益终点的全球大III期试验的不公平。和黄医药宣布，美国FDA已就索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请发出完整回复函。FDA认为当前基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。

• 君实生物宣布，美国FDA寄发了一封关于PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。回复信要求进行一项质控流程变更。君实计划与FDA直接会面，并预计于2022年仲夏之前重新提交该BLA。回信中提到，待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。

这就比如在高考的考场上，大家正在仔细答题，突然考场外来了一个拿着练习册的考生，期冀以这样的满分考题获得升学的可能。被拒绝是一定的，仁慈的做法是考官单独设置一对一的时常一样的高考答题，你考过了我也让你上，你没信心那你就离开好了。从这个角度来说，是对于尊重客观医学规律，认真履行行业职责，真正让患者获益的企业的利好，是对于取巧型企业的利空。正如高考虽有一些争议，但现阶段能让贫寒家庭有翻身可能的相对公平的方式依然是高考。正如医学领域研究探索的终点，OS还是PFS，我坚决支持OS的获益，这是肿瘤药物达到的最终结果。就是90%以上的可能为PFS最终一定转换成OS获益，那这样的说辞应该对医药行业投资资本来说教。投资风险与回报相匹配，不要再拿扶持医药行业需要研究终点前移来说事，这不是医学本身要考虑的事，而是投资行业需要从ORR、PFS等终点上去拿捏最终能否OS获益，进而重磅上市。如果一眼就能看到结果的投资，收益自然是低下的。

和黄的可惜

而此次和黄医药也很有代表性，已经在中国有两项 III 期研究（ SANET-ep 和 SANET-p 研究）是成功了的，而且也做了美国的桥接研究，并且获得了FDA的快速审批通道，也拿到了孤儿药的资格，这些殊荣的获得，原本应该是板上钉钉的事情。我本人不大认为这是政治因素的影响，对于FDA的做事风格，还是比较敬佩的。从和黄公布的信息来看，被要求补做美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持证据，那就极有可能美国桥接试验数据的人群选择或者取得的数据结果，不足令人信服。那如若做国际多中心试验，对于原本想以小适应症为快速突破口，在美快速上市的机会消失，那还会再花费时间和金钱去补做大三期吗？

君实的可惜

君实收到的回复则更令人惋惜：待完成的现场核查因新型冠状病毒肺炎疫情相关的旅行限制而受阻。具体现场核查时间将另行通知。

也就是因为疫情的影响，美国FDA相关人员无法到达现场进行质控流程变更的考察，时间暂定，对于以鼻咽癌这个小适应症，快速申请上市的契机也丧失掉了。且君实近期发布的公告，一季度PD-1的销量惨不忍睹，出海又蒙上阴影，着实是祸不单行。

在此，谈些个人观点。随着中国近年来对于美国FDA担任过职务人员的吸引力的增强，以及中国企业与国外MNC的合作，对于如何有效选择合适的小适应症，摸准玩法中可以选择的快速渠道，如在国内完成II期/III期研究，在美国以桥接试验为跳板，从面子和里子上尽可能满足ICH规则。但这种玩法，必须建立在国内数据足够能打，经得起现场检验，美国桥接试验的人群选择，具有代表性，不是具有偏倚性的，否则，国际多中心III期试验是必须做的。我不认为相对客观的医学试验，会掺杂太多政治因素，反倒是你去将这些事情往政治上牵扯，从长远角度来说，更不利于国际接轨和医药行业的健康长足发展。正如，基于FDA在阿尔茨海默症领域批准新药上市引起的众多FDA官员的辞职，说明还是有非常多的坚守行业初衷的专家在主导FDA之后的审慎工作。那CDE年前的指导原则也是一脉相承的。规规矩矩，严谨认真落实医药行业存在的初衷，治病救人，符合伦理，方是正道。

三家企业的出海失利，也会让企业开始重新审视引进的一些国际“人才”和合作的MNC，如果必须照章办事，那这些退休官员和国际企业做出的承诺，还是否能相信？

这个时代，是价值回归的主旋律。正如前天与好友相聚时谈到的，属于我们的时代来临了，因为我们既是大多数也是小部分，所谓大多数是人民的大多数，当下正在调整的脉络正是在艰苦寻找如何激发人民大多数重新振奋，拧成一股绳的道路。别站在时代的对立面已然是成功的。所谓的小部分，是过往的高速发展阶段，各种投机取巧和加杠杆撬动财富的手段，都在新时代纷纷失效，而我和我认为的好友，坚信价值回归的不可阻挡，做人有品，做事有度的坚持践行，毕竟是少数。在此也赠予诸位，放弃投机取巧，踏实做事。

打赏