胶原酶中国专家共识（2022年）颁布，老面孔，新认识

胶原酶从发明至今有40余年历史，在椎间孔镜等各种微创技术遍地开花的时代，胶原酶似乎被遗忘，甚至有专家对胶原酶是否应该退出历史舞台开展了讨论。发表在《中国疼痛医学杂志》第2期的一篇专家共识，让人们对胶原酶进行了再思考、再认识，也对该技术的应用提出来指导性建议。

历史回顾

1968 年，美国学者使用胶原酶进行了椎间盘

组织的体外溶解及动物实验，证明胶原酶可以专一水解胶原蛋白；

1981 年JAMA首次报道 29 例 LDH病人经胶原酶治疗取得成功案例

上海医工院生化室1973年开始胶原酶研制工作，1975年开始了胶原酶针剂用于临床治疗腰椎间盘突出症的研究。1985年国家医药管理局上海医药工业研究院申请了胶原酶制备工业的发明专利。

1983年郑海农翻译了一篇德文文献，介绍了一种“针剂替代手术”治疗椎间盘突出症的疗法，这种疗法就是胶原酶。

1993年胶原酶获批国家一类新药证书

2005年数据表示，除抗感染性药物除外，其他我国一类原研药在医院内使用并不广泛，胶原酶用药金额总体排名在1000名之后，在骨骼肌肉用药排名41（共114类）。

因此，我国原研药任重道远！胶原酶作为原创新药之一，值得中国人骄傲！

辽宁味邦等国内企业对胶原酶的研发与推广，也有利于对我国原创新药的推广起到重要作用。

当外源性胶原酶以酶原的形式注入病变椎间盘的突出物内或/和其周围，会被其中的酶激活物激活而水解胶原蛋白，使胶原蛋白易解链变性，最终降解为脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸等氨基酸和水，被机体中和吸收，从而有效溶解突出的椎间盘组织。

禁忌证

①合并脊髓变性或有明显脊髓及马尾神经损伤表现者；

②合并骨性椎管或椎间孔狭窄者；

③合并腰椎失稳或滑脱者；

④突出物或后纵韧带钙化或骨化者；

⑤对胶原酶过敏者；

⑥存在未控制的代谢性疾病者；

⑦重要脏器功能不全失代偿者；

⑧凝血功能障碍者；

⑨存在未控制的感染性疾病者；

⑩孕妇及儿童；精神疾病或心理障碍不适合手术者；其他疾病或原因不适合手术者。

应用技巧

盘内法：

盘内法即将胶原酶注射到椎间盘内部，从内部

直接溶解椎间盘组织。

穿刺路径：

①安全三角区入路；适用于椎板内缘间距小于硬膜囊横径者；

②关节突关节内缘入路：适用于椎板内缘间距大于硬膜囊横径者。

优点：相对安全

缺点：单纯盘内注射较大剂量胶原酶可能加重术后疼痛

目前，多主张“靶点注射”。

盘外法

盘外法是指将胶原酶注射到椎间盘外（硬膜外

腔），可通过药液从突出物表面渗透浸润而从外到内溶解椎间盘组织。

穿刺路径：①经椎间孔安全三角区穿刺至硬膜外侧前间隙，适用于侧方型腰椎间盘突出、关节突关节内缘间距小于硬膜囊横径者；②经关

节突关节内缘穿刺至硬膜外侧前间隙（侧隐窝注射法），适用于侧方型腰椎间盘突出症、关节突关节内缘间距大于硬膜囊横径者；③经硬膜外后间隙穿刺置管于硬膜外侧间隙，或经骶裂孔穿刺置管于硬膜外前间隙，适用于多节段腰椎间盘突出或退行性病变者。

优点：可用于纤维环破裂的突出型、脱垂型或游离型者；

缺点：可能风险较大，应避免注入硬膜下腔。

方案优化：

局部麻醉药试验：为防止将胶原酶注入病人蛛网膜下腔，盘外注射胶原酶前必须进行局部麻醉药试验。

侧隐窝穿刺技巧

术后处理

一般盘外法术后绝对卧床 3 天，盘内法术后绝对卧床 5～7 天；

卧床期间由陪护者协助病人行滚动式轴线翻身，可适当辅助下肢运动和按摩以预防静脉血栓形成；

不良事件防范

（1）化学性脑脊髓膜炎：由胶原酶误注入蛛网膜下腔引起，一旦发生后果很严重。因此，在盘外法穿刺到位后，必须行局部麻醉药试验，严格观察15～20 min，确保病人无蛛网膜下腔麻醉表现后方可注射胶原酶。

（2）神经根损伤：可分为术中与术后损伤 。

术中损伤多为操作不当所致，应强化术前、术中规范操作与管理；术中依据影像监测指导，循序渐进；术后损伤多见于溶解术后高张期或围术期，主要表现为下肢疼痛加重或肌力下降；

（3）椎间隙感染：预防为主，包括病人术前预防性应用抗生素、术中严格执行无菌操作等。

专家组成员

张达颖（南昌大学第一附属医院）

樊碧发（北京中日友好医院）

宋文阁（山东省立医院）

赵森明（河北医科大学附属三院）、

傅志俭（山东省立医院）

张洪新（空军军医大学附属唐都医院）

孙 涛（山东省立医院）

陈家骅（安徽医科大学附属第一医院）

王立奎（安徽医科大学附属第一医院）

李荣春（华中科技大附属普爱医院）

贺永进（天津市第一中心医院）

张学学（南昌大学第一附属医院）

王志剑（南昌大学第一附属医院）

马 永（云南省第三医院）

王开强（上海市中医院）

许成君（临沂市第四人民医院）

周 伶（华中科技大附属普爱医院）

陈付强（青岛市立医院）

林学武（蚌埠医学院附属第一医院）

姜才美（陕西省第二医院）

1 胶原酶注射风险有多大

胶原酶注射常见不良反应包括化学性脑脊髓膜炎、神经根损伤、椎间隙感染。目前常见的脊柱微创技术相比，神经根损伤和椎间隙感染为所有脊柱手术共有可能存在的不良反应。让人谈“胶”色变的原因，最主要是化学性脑脊髓膜炎。这种并发症主要是胶原酶误入蛛网膜下腔所致，如果发生，处理起来确实棘手。这种不良反应在胶原酶应用初期，发生率确实不低，可能与当时没有影像引导、穿刺路径不佳、操作者经验欠佳、没有进行诊断性局麻药测试等因素相关。随着影像（X线、CT、B超）等设备更新、侧隐窝穿刺路线、双针技术、靶点穿刺、局麻药测试等措施引入，胶原酶误入脑脊液概率大大降低，但具体发生率没有确切数字，这也与操作者经验有很大关系。在精准医疗的背景下，胶原酶注射风险发生率会越来越低。

2 胶原酶的困局

在一些元老级的疼痛科室，当时胶原酶被作为特色技术被推广和宣传。当时治疗腰椎间盘突出症选择并不多，微创手术技术不如当今发达，胶原酶作为为数不多的“针剂代替手术”的治疗方法，收到医生和患者的青睐。但是早操作早期，由于技术条件和操作经验的不足，出现了一些不良事件。加上近些年椎间孔镜手术的大力发展，这种内镜下直接摘除椎间盘的手术方式，疗效更快，似乎被认为椎间盘突出的金标准。胶原酶在骨科分会腰椎间盘突出专家共识中已经无影无踪，虽然在疼痛学分会专家共识中被提及，不过会做胶原酶的年轻疼痛医师越来越少。老一辈疼痛科医生多少由麻醉转过了，具有丰富、熟练的腰椎穿刺技术，但是目前年轻的疼痛科医生有很大一部分是骨科、神经科、中医科转来，就算是之前从事麻醉的医生，目前全麻手术占比越来越多，椎管内麻醉操作越来越少，这就造成年轻疼痛科医生椎管穿刺技术的下滑。而胶原酶对于穿刺技术的要求非常高，因此更多的年轻医生对胶原酶望而却步。

3 胶原酶是否具有“第二春”可能

作为经过严格基础实验和临床实验验证的中国一类原创性药物，胶原酶的疗效已经被验证。而目前医生使用胶原酶应用越来越少，一是担心其风险，而是认为其可替代。胶原酶操作不需要“胆大”，但确实需要“心细”，规范操作、注重细节，可以最大程度降低手术风险。

疼痛科作为交叉学科，许多技术与病种与其他科室重叠，因此有人认为疼痛科没有“核心技术、核心病种”，这确实非常致命。疼痛科要想长远发展，必须具备“核心技术”，“核心病种（如带状疱疹后神经痛）”。射频手术主要治疗包容性椎间盘突出，限制了其应用，椎间孔镜看似万能，但是其对于多节段、高龄、骨质疏松等患者应用仍存在挑战。作为为数不多的疼痛科核心技术--胶原酶，如果被疼痛科医师直接丢弃，确认令人惋惜。

4 DRG付费背景下胶原酶使用

DRG付费背景下，对每个科医疗管理提出了更高的要求，特别是对于疼痛科，在以往很多收费和手术编码都未健全的情况下，提出了更多的挑战。胶原酶作为传统的药物，在很多年前已有收费编码和手术操作分级。在DRG背景下，合理使用胶原酶，可以提高医疗质量。