陈勇彬/杨翠萍等团队发现皮肤黑色素瘤的潜在治疗靶点

2022年5月4日，中国科学院昆明动物研究所陈勇彬，杨翠萍及郑州大学赵松共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18）在线发表题为“MrgprF acts as a tumor suppressor in cutaneous melanoma by restraining PI3K/Akt signaling”的研究论文，该研究确定了 MAS 相关的 GPR 家族成员 MrgprF 由于其启动子区域的高甲基化而在皮肤黑色素瘤组织和细胞系中减少，并表明表达高水平 MrgprF 的 CM 患者表现出改善的临床结果。

该研究证明 MrgprF 强制表达抑制肿瘤细胞增殖、迁移、异种移植肿瘤生长和转移。相反，MrgprF 敲低促进了肿瘤细胞增殖和永生化人角质形成细胞-HaCaT 细胞的转化，支持了 MrgprF 在肿瘤进展过程中的抑制作用。机理研究表明，MrgprF 可减少 p101 和 p110γ 亚基之间形成磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 复合物，这是磷脂酰肌醇-(3, 4)-P2 (PIP2) 转化为磷脂酰肌醇-(3, 4, 5)-P3 (PIP3) 的关键步骤，然后减少 PI3K/Akt 信号的激活。这种作用可以被 Akt 特异性激动剂 SC79 逆转。此外，先前记载的内皮细胞增殖抑制剂 AMG 706 被确定为 MrgprF 的潜在激动剂，可在体外和体内阻碍肿瘤生长。总之，该研究结果表明，皮肤黑色素瘤中的一种新型肿瘤抑制因子 MrgprF 可能在未来用作治疗靶点。

另外，2021年12月2日，中国科学院昆明动物研究所陈勇彬及杨翠萍共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“LncRNA PKMYT1AR promotes cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer via activating Wnt signaling pathway”的研究论文，该研究鉴定了一个 539 bp 的 lncRNA，称为 PKMYT1AR（PKMYT1 相关的 lncRNA：ENST00000595422），在 NSCLC 癌组织和细胞系（H358、H1975、H1299、H1650、A549 和 SPC-A1)中高度表达，可预测预后不良。该研究结果揭示了 PKMYT1AR/miR-485-5p/PKMYT1 轴在 NSCLC 进展过程中的关键作用，未来可用作新的治疗靶点。

2021年7月7日，中国科学院昆明动物研究所陈勇彬，杨翠萍及昆明医科大学段勇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）在线发表题为“miR-133b targets NCAPH to promote β-catenin degradation and reduce cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究证明 miR-133b 下游靶点 NCAPH 可以与 Akt1 竞争与 β-catenin 形成复合物，这反过来抑制 β-catenin 磷酸化和泛素介导的蛋白质降解。总之，该研究首次表征 miR-133b/NCAPH 轴在肺癌干细胞和 NSCLC 进展中的功能作用的研究，为未来 NSCLC 提供潜在的诊断和治疗生物标志物。

2021年6月7日，中国科学院昆明动物研究所施鹏，詹祥江及陈勇彬共同通讯在Cell Research 在线发表题为“A single mutation underlying phenotypic convergence for hypoxia adaptation on the Qinghai-Tibetan Plateau”的研究论文，该研究通过整合组学的分析方法，研究发现不同的野生哺乳动物，利用相同的遗传进化分子机制实现高原适应。其中发现视黄醇饱和酶(Retinol Saturase, RETSAT)的一个氨基酸位点，在高原适应的野生哺乳动物中都发生了谷氨酰胺(Q)到精氨酸(R)的突变。利用Knock-In (KI)点突变小鼠体内功能实验证实，高原突变(R)基因修饰小鼠相比野生型小鼠，主动脉直径变大，心脏功能变强，多个内脏器官血氧饱和度变大，在极限低氧饲养条件下的存活时间也更长。总之，该研究代表了一个典型的实证例子，用于揭示哺乳动物的分子收敛和收敛表型之间的密切关系。新的主要效应基因的鉴定为低氧适应的遗传机制提供了新的线索，并为肺动脉高压和右心室肥厚等常见山区疾病的防治提供了新的靶点。

与其他类型的人类癌症相比，皮肤黑色素瘤 (CM) 是皮肤癌死亡的主要原因，近年来在全球范围内迅速增加。根据美国流行病学，高龄和高加索种族是 CM 的两个关键风险因素。S100 钙结合蛋白-p、MLANA（T 细胞识别的黑色素瘤抗原 1）和 MITF（小眼相关转录因子）通常用作显示低特异性的模棱两可病例的标志物。

已描述鉴定 BRAF（B-Raf 原癌基因）、CDKN2a（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2 A）和 NRAS（神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物）中的基因突变可提高诊断的准确性。先前的研究表明，CM 进展是由基因突变和肿瘤微环境改变共同引起的，这可以通过有利于肿瘤侵袭和浸润的信号通路的激活来证明。例如，基质金属蛋白酶 (MMP)，包括 MMP-2 和 MMP-9，已被证明是由黑色素瘤中的 NF-κB 信号通路诱导的。

除肿瘤微环境改变外，BRAF、CDKN2a、NRAS、NF1（1 型神经纤维瘤病）、TP53、PTEN 和 TERT（端粒酶逆转录酶）的体细胞突变主要导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径和磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K)/Akt 途径激活。已显示参与生长因子和激素转导的 MAPK 通路在不同类型的癌症中被激活。PI3K/Akt 通路通常被受体酪氨酸激酶 (RTK) 和 G 蛋白偶联受体 (GRCR) 激活，导致磷脂酰肌醇-(3,4)-P2 (PIP2) 向磷脂酰肌醇-(3,4,5)-P3 (PIP3)的转化增加，以及 Akt 蛋白的高水平磷酸化。然而，由于缺乏可靠的诊断生物标志物，仍有许多工作要做，以改善致命 CM 的早期检测。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

大多数 CM 患者应每年进行皮肤科检查，手术切除仍是大多数治愈病例的首选，而晚期患者可能无法切除或已经转移。近年来，通过应用靶向和/或免疫疗法，包括 BRAF 和 MEK（MAP-ERK 激酶）抑制剂和免疫检查点抑制剂。最近的研究确定了多种泛癌生物标志物，这些生物标志物在各种类型的人类癌症中一致异常表达。通过使用综合生物信息学分析，结合其他网络资源可用的 CM 相关数据集，研究人员确定了 MRGPRF，MAS 相关的 GPR 家族成员，在多种类型的人类癌症中减少，包括皮肤黑色素瘤。 

Mas 相关基因 (Mrgs) 属于 GPCR 基因家族，主要在背根神经节 (DRGs) 和三叉神经节 (TG) 的感觉神经元亚群中表达，大多数研究集中在瘙痒和疼痛感。然而，神经系统外的 Mrgs 功能不是很清楚。例如，MrgprD 显示在非小细胞肺癌和小鼠肠道中上调。已显示 MRGX2 在被 LL-37（一组抗菌肽基因家族导管素）激活后参与癌症进展。这些发现表明，Mrgs 在其他正常的人类发育过程和病理状况（例如人类癌症）中发挥着关键作用。

因此，研究人员决定通过确定其分子机制来揭示MrgprF在CM中的功能作用，并筛选靶向MrgprF的潜在抗癌化合物。这些化合物可以为未来的CM治疗提供治疗药物。

该研究确定了 MAS 相关的 GPR 家族成员 MrgprF 由于其启动子区域的高甲基化而在皮肤黑色素瘤组织和细胞系中减少，并表明表达高水平 MrgprF 的 CM 患者表现出改善的临床结果。该研究证明 MrgprF 强制表达抑制肿瘤细胞增殖、迁移、异种移植肿瘤生长和转移。相反，MrgprF 敲低促进了肿瘤细胞增殖和永生化人角质形成细胞-HaCaT 细胞的转化，支持了 MrgprF 在肿瘤进展过程中的抑制作用。

机理研究表明，MrgprF 可减少 p101 和 p110γ 亚基之间形成磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 复合物，这是磷脂酰肌醇-(3, 4)-P2 (PIP2) 转化为磷脂酰肌醇-(3, 4, 5)-P3 (PIP3) 的关键步骤，然后减少 PI3K/Akt 信号的激活。这种作用可以被 Akt 特异性激动剂 SC79 逆转。此外，先前记载的内皮细胞增殖抑制剂 AMG 706 被确定为 MrgprF 的潜在激动剂，可在体外和体内阻碍肿瘤生长。总之，该研究结果表明，皮肤黑色素瘤中的一种新型肿瘤抑制因子 MrgprF 可能在未来用作治疗靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00945-9

大多数 CM 患者应每年进行皮肤科检查，手术切除仍是大多数治愈病例的首选，而晚期患者可能无法切除或已经转移。近年来，通过应用靶向和/或免疫疗法，包括 BRAF 和 MEK（MAP-ERK 激酶）抑制剂和免疫检查点抑制剂。最近的研究确定了多种泛癌生物标志物，这些生物标志物在各种类型的人类癌症中一致异常表达。通过使用综合生物信息学分析，结合其他网络资源可用的 CM 相关数据集，研究人员确定了 MRGPRF，MAS 相关的 GPR 家族成员，在多种类型的人类癌症中减少，包括皮肤黑色素瘤。 

Mas 相关基因 (Mrgs) 属于 GPCR 基因家族，主要在背根神经节 (DRGs) 和三叉神经节 (TG) 的感觉神经元亚群中表达，大多数研究集中在瘙痒和疼痛感。然而，神经系统外的 Mrgs 功能不是很清楚。例如，MrgprD 显示在非小细胞肺癌和小鼠肠道中上调。已显示 MRGX2 在被 LL-37（一组抗菌肽基因家族导管素）激活后参与癌症进展。这些发现表明，Mrgs 在其他正常的人类发育过程和病理状况（例如人类癌症）中发挥着关键作用。

因此，研究人员决定通过确定其分子机制来揭示MrgprF在CM中的功能作用，并筛选靶向MrgprF的潜在抗癌化合物。这些化合物可以为未来的CM治疗提供治疗药物。

该研究确定了 MAS 相关的 GPR 家族成员 MrgprF 由于其启动子区域的高甲基化而在皮肤黑色素瘤组织和细胞系中减少，并表明表达高水平 MrgprF 的 CM 患者表现出改善的临床结果。该研究证明 MrgprF 强制表达抑制肿瘤细胞增殖、迁移、异种移植肿瘤生长和转移。相反，MrgprF 敲低促进了肿瘤细胞增殖和永生化人角质形成细胞-HaCaT 细胞的转化，支持了 MrgprF 在肿瘤进展过程中的抑制作用。

机理研究表明，MrgprF 可减少 p101 和 p110γ 亚基之间形成磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 复合物，这是磷脂酰肌醇-(3, 4)-P2 (PIP2) 转化为磷脂酰肌醇-(3, 4, 5)-P3 (PIP3) 的关键步骤，然后减少 PI3K/Akt 信号的激活。这种作用可以被 Akt 特异性激动剂 SC79 逆转。此外，先前记载的内皮细胞增殖抑制剂 AMG 706 被确定为 MrgprF 的潜在激动剂，可在体外和体内阻碍肿瘤生长。总之，该研究结果表明，皮肤黑色素瘤中的一种新型肿瘤抑制因子 MrgprF 可能在未来用作治疗靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-00945-9