土三七相关肝窦阻塞综合征，华法林抗凝治疗很重要

作者/东部战区总医院淮安医疗区   顾生旺

土三七相关肝窦阻塞综合征又名肝小静脉闭塞病，近年报告病例越来越多，临床表现起病急、进展快，患者表现为腹胀、腹痛、乏力、纳差、下肢水肿，部分患者皮肤巩膜黄染；可致严重肝衰竭、顽固性腹腔积液等并发症，死亡率较高；病情轻重与摄入土三七总量和肝脏对毒性物质的敏感性有关；目前无特效治疗，单纯保肝利尿等药物保守治疗效果不满意，部分病人需要腹腔置管引流排放腹水或腹水浓缩回输治疗，严重者需要经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗或肝移植。早期停服土三七并尽早给予有效适当的抗凝治疗，有可能减轻门静脉血栓形成，最终改善门静脉高压及患者总体预后，减少TIPS与肝移植的需要，减轻患者经济负担。

1 抗凝治疗的目的与意义

有些患者随着门静脉高压逐步加重，门静脉血流速度持续减缓，最终导致门静脉血栓形成。而一旦门静脉血栓形成，则进一步加重门静脉高压，引起顽固性腹水、肝肾综合征、消化道出血、肝功能衰竭等相关并发症，最终往往预后不佳。低分子肝素联合华法林进行正规有效的抗凝治疗，目的就是降低门静脉血栓的发病风险，阻断或减轻门静脉高压相关恶性循环及诸多并发症。

2 华法林抗凝治疗相关机制

华法林开始起效依赖于体内已合成的凝血酶原（因子II）明显下降，因子II的半衰期为72小时，所以口服华法林钠真正起效至少需要3日。因此，口服给药之前，需给予普通肝素（Unfractioned Heparin，UFH）或低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）。

与华法林钠相比，UFH或LMWH起效快，负荷剂量UFH静脉给药可立即起效，皮下给药约3小时可达血浆峰浓度。对大多数临床适应证，LMWH均可取代UFH，但对于严重肥胖（体重>150Kg）及肾功能不全（肌酐清除率<25ml/min），UFH较LMWH更为可取。

增加华法林的初始剂量并不能加快已合成的因子II清除，高初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白s合成减少、迅速清除而致给药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症。

ACCP-7（美国胸科医师学会抗栓治疗指南第7版）推荐华法林初始剂量为5-10mg，因种族及饮食习惯、体重差异等原因，目前国内多推荐为3mg。

3 标准治疗方案及理想INR

指导个体化治疗目标

华法林钠1.5mg/d，联合低分子肝素4000IU，1次/12h，皮下注射，并定期监测INR，调整华法林剂量，理想INR在２-３之间。如需要快速抗凝，可同时给予UFH，两者至少重叠使用4d，达到治疗标准2d后停用UFH。对华法林敏感者、老人、有肝脏疾病和出血高危倾向者，起始剂量应相应减少。

抗凝疗效影响因素：华法林口服吸收好，但其吸收、药动学及药效学受包括食物、药物、遗传、疾病状态等多种因素影响，因此口服华法林后要通过监测凝血酶原时间（PT）及INR来保证治疗的安全性和有效性。目标INR依抗凝适应证的不同而略有差异，一般为2-3。

监测PT与INR频率：ACCP-7建议治疗开始阶段应每日监测INR，INR稳定至少2日后可每周2-3次至第4周。

4 华法林治疗相关出血的风险

研究表明华法林在治疗开始的6-12周内出血的发生率最高，最好每周查1次。即使对INR稳定患者，监测间期也不应超过4-6周。

华法林钠所致的出血发生率与INR密切相关，INR>4时，出血危险性增加，INR>5时，危险性急剧增加。

如出现抗凝过度，INR超过治疗范围，患者无出血及高危出血倾向，可将华法林减量或停服，密切监测INR，降至目标范围后，华法林钠再从小剂量开始应用。

如患者有高危出血倾向，需将INR在24小时内降至正常，维生素K1 1-2.5mg口服，可在不需要快速纠正抗凝治疗时应用，相比皮下给药的方式，口服具有更方便、安全等优点。

如需紧急纠正抗凝治疗，应缓慢静注维生素K1（5-10mg，不少于30min）。

有严重出血或INR>20时，可根据情况应用维生素K1 10mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静滴，必要时可重复给予新鲜血浆和维生素K1。

高剂量维生素K1能引起华法林抵抗，因此重新使用华法林钠时应同时给予UFH，直至患者恢复对华法林钠的敏感性。

华法林钠可透过胎盘屏障，导致胎儿畸形，对妊娠妇女最好选择UFH或LMWH治疗，禁用华法林钠。但于产后可应用，因为母乳中华法林钠的代谢物无抗凝血作用。

5 其他治疗方法

1 除肝素或低分子质量肝素+华法林钠片外，可选用前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）扩张血管、抑制血小板聚集、活化纤溶系统、抑制血管平滑肌增生等；熊去氧胆酸，可减轻胆汁淤积；

2 可试用（1）组织纤溶酶原激活剂；（2）抗凝血酶；（3）去纤苷；（4）谷氨酰胺；（5）N-乙酰半胱氨酸；

3 对于内科治疗效果不佳的患者，可能需要TIPS治疗，必要时可实施肝移植。

6 肝静脉闭塞病预后

有研究111例患者中86例（77.5%）预后良好，25例（22.5%）预后不良；46例（41.4%）患者行TIPS 治疗，其中有10例（9.0%）患者预后不良，其他患者均预后良好，提示抗凝治疗无效者及时采用TIPS治疗可以改善患者预后。

参考文献

1. 张石革，马国辉，臧靖.抗血栓药—华法林钠的进展与合理应用.中国全科医学,2005,20:1680-1681.

2. 王轶，诸葛宇征，张峰，等。土三七致肝小静脉闭塞病治疗的单中心回顾性研究.中华消化杂志，2016，12：811-815.

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