顶刊日报｜Gastroenterology：肝内胆管癌的潜在治疗新靶点

胆管癌（CCA）是高度异质性的肝胆恶性肿瘤，具有胆管细胞分化的特征。根据解剖位置，它们可细分为三种亚型：肝内 (iCCA)、肝门周围 (pCCA) 和远端 (dCCA)。iCCA 是继肝细胞癌 (HCC) 之后第二常见的原发性肝肿瘤，约占所有肝胆恶性肿瘤的 10%~15%。iCCA 发病率在全球范围内呈上升趋势。由于治疗选择有限，迫切需要发现 iCCA 肿瘤发生的信号通路，以开发针对这种致命恶性肿瘤的新型有效疗法。

Hippo 是一种在包括 iCCA 在内的多种肿瘤类型中失活的肿瘤抑制途径。YES 相关蛋白 (YAP) 充当 Hippo 下游的转录共激活因子。YAP 主要通过与含有 TEA 结构域 (TEAD) 的转录因子和其他蛋白质相互作用来发挥其功能。在结构上，YAP 是一种多结构域蛋白，具有 N 端富含脯氨酸结构域、TEAD 结合结构域 (TBD)、WW 结构域、SH3 结合基序、转录激活结构域 (TAD) 和 C-末端 PDZ 结合基序。TBD 和 TAD 对 YAP 转录活动至关重要，而其他结构域则介导 YAP 蛋白相互作用。 

YAP 对癌症的发生、进展和转移至关重要。研究表明，人类 iCCA 标本中 YAP 核表达增加，激活的 YAP 水平与 iCCA 患者的预后较差相关。YAP 在胆管癌发生中的致癌作用已在体内得到进一步证实。事实上，Akt (myr-Akt) 和 Yap (YapS127A) 的活化形式的共表达诱导小鼠 iCCA 形成（Akt/Yap）。

Wnt/β-Catenin 通路是一种进化上保守的通路，在调节肝脏稳态、再生和癌变中起关键作用。活化的 Wnt/β-Catenin 与肝母细胞瘤 (HB) 和 HCC 的发展有关，因为 CTNNB1 基因中编码 β-Catenin 的功能获得 (GOF) 突变发生在这两个肿瘤实体中。CTNNB1 突变在 iCCA 中并不常见。一些研究报告了人类 iCCA中 Wnt/β-Catenin 信号传导的激活，而该通路在胆管癌发生中的确切功能仍然知之甚少。

2022年4月27日，重庆大学唐丽灵，加州大学旧金山分校/夏威夷大学Chen Xin及雷根斯堡大学Diego F. Calvisi共同通讯在Gastroenterology （IF=23）在线发表题为“β-Catenin sustains and is required for YES-associated protein oncogenic activity in cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现 TEAD 因子是 YAP 依赖的 iCCA 发展所必需的。然而，TEADs 的转录激活并不能完全概括 YAP 在促进胆管癌发生方面的活动。值得注意的是，β-Catenin在人和小鼠 iCCA 中与 YAP 发生物理相互作用。Ctnnb1 消融强烈抑制人 iCCA 细胞生长和 Yap 依赖性胆管癌发生。此外，RNASeq 分析显示 YAP/TAZ 调节一组与 β-Catenin控制的基因显著重叠。重要的是，在超过 80% 的人类 iCCA 中检测到活化/非磷酸化 β-Catenin。

总之，该研究发现YAP 通过 TEAD 依赖性转录激活和与 β-Catenin 的相互作用诱导胆管癌发生。β-Catenin 与 iCCA 中的 YAP 结合，是 YAP 完全转录活性所必需的，揭示了胆管癌发生中 YAP 和 β-Catenin 通路之间的功能串扰。

摘译自：Zhang Y, Xu H, Cui G, et al. β-Catenin sustains and is required for YES-associated protein oncogenic activity in cholangiocarcinoma. Gastroenterology. 2022 Apr 27:S0016-5085(22)00440-1.  

来源：iNature