皮肤软组织肿瘤的免疫组化和分子研究进展

2022
05/12

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衡道病理
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非典型梭形细胞脂肪瘤性肿瘤(ASLT)于1994年首次被描述。

摘要

皮肤和皮肤下软组织肿瘤的准确分类具有挑战性,因为有时构成这类肿瘤的实体之间存在显著的组织形态学和免疫组化重叠。随着不断出现的组织学诊断的辅助手段,病理学家有许多工具来导航这组肿瘤。本文旨在综述近年来免疫组化和分子技术在皮肤软组织肿瘤诊断中的应用进展。

引言 对解剖病理学从业者来说,对生物学上不同的软组织肿瘤的不断认识既是挑战也是机遇。新的免疫组化和分子工具对于促进软组织肿瘤的诊断至关重要,软组织肿瘤包括一个不断增长的实体列表,偶尔可以显示出与其他肿瘤和非肿瘤增生有显著的组织形态学重叠。这篇综述旨在探讨与执业病理学家和皮肤病理学家相关的辅助检测的最新进展,重点关注皮肤和皮下非黑素细胞软组织肿瘤。

软组织肿瘤

浅表肢端纤维粘液瘤(Superficial acral fibromyxoma)

浅表肢端纤维粘液瘤(SAF)是一种生长缓慢且经常无症状的肿瘤,可发生在广泛的年龄范围。顾名思义,有一个明显的肢端部位倾向于手指和脚趾的指甲区域最常见。SAF通常基于皮肤;然而,累及到皮下组织,甚至到骨的大病变已被报道。SAF由星形或梭形的成纤维细胞组成,它们位于黏液样或胶原性间质中,后者在肿瘤持续存在时占优势(图1)。黏液样区域有微血管化,肥大细胞分布在各处。多核是一种罕见的发现。SAF通常与CD34有免疫反应性,但这也可能是一个局灶性发现。 最近,免疫组化研究结果显示视网膜母细胞瘤抗原1(Rb)表达缺失。利用荧光原位杂交(FISH)进行进一步的详细分析,检测到RB1(13q14)基因位点的缺失。RB1是一种众所周知的肿瘤抑制基因,在控制细胞周期和DNA损伤中具有重要作用。RB1的缺失首先在视网膜母细胞瘤中被描述,随后在小细胞肺癌和前列腺癌、乳腺癌和尿路上皮癌中被报道。此外,Rb缺失存在于各种间质肿瘤中,如多形性脂肪瘤/梭形细胞脂肪瘤、细胞血管纤维瘤、乳腺型肌纤维细胞瘤和多形性纤维瘤。由于在大多数SAF评估中都观察到RB1缺失,它被认为是该肿瘤中的一个驱动事件。

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图1.肢端浅表纤维粘液瘤。(A)50x和(B)200x。

多形性纤维瘤(Pleomorphic fibroma)

皮肤的多形性纤维瘤表现为肉色、穹顶状或息肉样病变。组织病理学特征包括:非典型巨细胞分散在硬化或粘液样真皮内少量增殖的梭形至星状纤维母细胞中(图2A, 2B)。尽管存在核深染、多形性和多核性,但增殖指数较低。在切除不完全的病例中有复发的报告。非典型巨细胞的存在与其他肿瘤重叠,如多形性脂肪瘤、巨细胞胶原瘤、非典型皮肤纤维瘤、巨细胞纤维母细胞瘤,甚至非典型脂肪瘤样肿瘤/高分化脂肪肉瘤。有趣的是,细胞学上很温和,成熟的脂肪细胞可能出现在真皮内。这一发现可能表明固有生脂肪细胞被包裹或脂肪细胞化生。多形性纤维瘤通常出现在中年人中,没有已知的部位或性别偏好。   免疫组化结果包括p16表达和Rb表达缺失(图2c)。后一种现象与RB1所在的13q染色体的反复丢失有关。Hinds等人的研究表明,一部分肿瘤显示染色体13q和17p.11均缺失。有趣的是,Cloutier等人指出,具有种系TP53突变综合征的患者可发展为多形性纤维瘤,有时表现为增殖。来自Hinds等人论文的比较基因组杂交数据显示,TP53所在的17p缺失,为这一观察结果提供了确证证据(图2d)。这些病例迄今为止尚未显示出恶性转化,但需要检查更多的例子,特别是那些发生在种系TP53突变的患者,需要更长时间的随访。

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图2.种系TP53突变患者的多形性纤维瘤。非典型细胞中(A)50x,(B)200x,(C)Rb缺失,(D)缺失(全阴性)p53表达。

浅表CD34+纤维母细胞瘤(Superficial CD34+ fibroblastic tumor)

2014年,Carter等人重新评估了一组位于表面的间质肿瘤,这些肿瘤具有显著的多形性、强烈的CD34反应性、频繁的角蛋白表达和罕见的有丝分裂。这组肿瘤似乎是一个独特的实体,现在被称为浅表CD34阳性纤维母细胞瘤(SCPFT)。SCPFT是一种罕见的间质肿瘤,可发生在身体的任何地方,但更倾向于下肢,特别是大腿。迄今为止,只报告了大约50例病例。这种情况主要发生在成人中,而性别没有任何显著差异。SCPFT被认为是一种中间性肿瘤,在不完全切除和罕见转移中复发,主要是局部淋巴结,但没有因疾病而死亡。   在组织病理学检查中,这些肿瘤由梭形细胞束和多形性上皮样细胞混合组成,具有丰富的颗粒状或玻璃状嗜酸性细胞质和深染细胞核(图3)。肿瘤通常局限于真皮深层和浅表皮下组织。未分化的多形性肉瘤和多形性皮肤肉瘤与SCPFT有明显的重叠,但在SCPFT中缺乏有丝分裂活性和独特的免疫组化谱有助于区分这些肿瘤类型。   最近,有报道称PRDM10重排在软组织肿瘤中具有许多与SCPFT相似的特征。PRDM10是锌指转录翻译的锌指转录因子家族的成员,并与某些癌症类型的发病机制有关。为了进一步研究含有肿瘤的PRDM10融合是否与SCPFT属于同一组,Perret等人使用高通量分析检测了一组肿瘤(每组n=10)并进行了比较。分析显示,这两个实体在所有病例中都有许多共同的特征,包括CD34阳性。然而,黏液样间质改变和化生骨只是PRDM10融合肿瘤的一个子集。作者得出结论,SCPFT和PRDM10融合肿瘤有许多重叠的特征,但可能代表不同的实体。需要更多的研究来确定这些肿瘤之间的关系。

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图3.浅表性CD34阳性的纤维母细胞瘤。(A) 50x, (B) 200x.

上皮样纤维组织细胞瘤(Epithelioid fibrous histiocytoma)

  上皮样纤维性组织细胞瘤(EFH)被认为是具有上皮样形态的皮肤纤维性组织细胞瘤的一种独特的变异型。它主要发生在年轻和中年人身上,在四肢呈肉色的结节。EFH的特征性组织学特征包括表皮衣领样覆盖和侧面存在相对单一的多边形细胞群,有一些嗜酸性到嗜中性的细胞质,泡状核和小核仁。可见双核和三核肿瘤细胞。与其他类型的纤维组织细胞瘤不同,它缺乏胶原蛋白的侧边包绕,泡沫组织细胞和淋巴细胞的浸润是罕见的。EMA的表达是不同的,考虑到最近记录的一个EFH亚群的梭形细胞形态,可能与皮肤合胞体肌上皮瘤(CSM)有明显的组织形态学重叠。   Jedrych等人描述了两例上皮样纤维组织细胞瘤中ALK重排(VCL-ALK和SQSTM1-ALK融合)和ALK过表达。在另一项研究中,88%的EFH病例中检测到ALK的表达。ALK是一种位于染色体2p23.34上的跨膜受体酪氨酸激酶,致癌的ALK激活可通过染色体易位、点突变或扩增发生,其中染色体易位最为常见。ALK融合蛋白和ALK过表达是不同类型肿瘤的主要致癌驱动因素,包括非神经颗粒细胞瘤,这也将在本文中进行讨论。值得注意的是,EFH中的免疫组化ALK表达(当存在时)通常至少中等强度和弥漫性。作者指出,CSM和其他肿瘤,包括组织细胞性和/或颗粒细胞性肿瘤形态学可以通过某些免疫组化克隆显示ALK的弱和/或斑片状非特异性表达,因此在某些疑似EFH的病例中,可以通过荧光原位杂交确认ALK易位的存在。

非神经源性粒细胞瘤(Non-neural granular cell tumor)

非神经颗粒细胞瘤(NNGCT)是一种罕见的肿瘤,主要发生在口腔,但也可累及皮肤,局部淋巴结扩散很少报道,但是未发现远处转移和致命性疾病。显微镜下,NNGCT显示出大的卵圆形至纺锤形细胞,有丰富的颗粒状胞浆,与显示S100表达的传统颗粒细胞肿瘤(gct)相比,NNGCT可表现出更大的细胞异型性和有丝分裂象的增加。S100染色缺失是GCT和NNGCT的主要鉴别因素。其他组织学表现包括对NKI/C3、CD10、CD68和泛素水解酶PGP9.5具有较强的免疫反应性。 Cohen等人在NNGCT病例的一部分病例中证实了ALK融合。有趣的是,作者甚至在免疫反应性较弱的病例中也检测到了ALK融合,主要是在皮肤病例中(44%)。在另一项研究中,通过FISH在2例儿童病例中检测到ALK融合。最近Torre-Castro等人也证实了Cohen等人的发现,并在该研究的3例皮肤病例中观察到ALK免疫反应性。迄今为止,在GCT中还没有关于ALK融合的报道。

皮肤合胞细胞性肌上皮瘤(Cutaneous syncytial myoepithelioma)

皮肤合胞细胞性肌上皮瘤(CSM)是一种良性的肌上皮肿瘤,最常发生在成人的四肢。局部复发很罕见,转移尚未见报道。CMS在显微镜下边界清楚,由一个实性,片状,合胞体增殖的淡染,嗜酸性,纺锤形到组织细胞样细胞。有时也会发现脂肪细胞化生。肿瘤表达均匀的EMA和可变的S100。其他肌上皮标记物如GFAP、SMA和p63不太可能表达。EWSR1重排在肌上皮肿瘤中很常见,随后是FUS重排,有多种融合伙伴,包括POU5F1、PBX1、PBX3、ZNF444、ATF1和KLF17,尽管PBX3是CSM中唯一描述的融合伙伴。根据作者的经验,CSM中ALK的非特异性免疫组化表达可导致EFH的诊断混淆。

EWSR1-SMAD3-重排纤维母细胞瘤(EWSR1-SMAD3-rearranged fibroblastic tumor)

EWSR1-SMAD3-重排纤维母细胞瘤(ESFT)是一种新型的软组织肿瘤。它最常见的描述在年龄范围广泛的女性(1-68岁),主要是在肢端部位。虽然这被认为是一种良性的实体,但局部复发是常见的(60%),复发的时间从5个月到10年不等。组织病理学检查通常显示两个组成部分:(i)重叠的、均匀丰满的梭形细胞束交叉,染色质细小;(ii)较少的细胞透明区域,包含点状钙化。免疫组化结果显示,纤维母细胞肿瘤细胞的核ERG表达强烈,但没有S100、CD34或CD31表达。 ESFT重复性分子异常的特征是EWSR1第7外显子和SMAD3第5外显子融合。SMAD3是细胞增殖、分化和凋亡、细胞外基质(ECM)的产生、上皮-间充质转化(EMT)和TGF-β介导的纤维化的关键介质。由于ESFT可能被误认为是低级别肉瘤,在潜在或疑似病例中检测EWSR1-SMAD3是指导适当的治疗决策和避免过度治疗的关键。

肢端纤维软骨粘液样肿瘤(Acral FibroChondroMyxoid tumors)

Bouvier等人最近描述了10例肢端肿瘤,其中大量显示纤维样、粘液样和软骨样成分。这些肢端纤维粘液样肿瘤(AFCMT)发生在以男性为主的成人的手指和脚趾上。有一半的病例有骨受累。它们的特征是表达CD34,具有局灶性、斑片状的S100,大多数显示为核ERG和SOX9。本系列中大多数AFCMT表现为结节状或多结节性结构,中间有纤维带,只有1例显示更弥漫性结构。肿瘤细胞排列不清或小簇,位于腔隙型空间内。局部钙化及缺血性坏死为罕见病例。细胞在细胞学上与软骨分化一致,这得到了免疫组织化学图谱的支持。有丝分裂活性并不明显。在这个系列中,AFCMT显示了不完全切除的复发潜力,但没有表现出侵袭性行为。所有病例均检测到THBS1-ADGRF5。需要对更多的案例进行研究,以充分描述这一新的实体。

CIC重排肉瘤(CIC-rearranged sarcomas)

CIC-重排肉瘤是一种发生于儿童和青年软组织的恶性肿瘤。好发男性患者略多于女性。四肢往往具有侵袭性的临床病程,包括频繁的早期转移,特别是在肺部。CIC-DUX4相关肉瘤是一种低分化的肿瘤,通常由片状或实性圆形或卵形细胞组成,偶尔也有纺锤形细胞(图4)。肿瘤细胞胞浆少量透明或略嗜中性,核轮廓不规则,染色质粗糙,核仁明显,有丝分裂活性明显。免疫组化特征包括几乎所有病例中ERG的可变核表达、可变的膜性CD99阳性以及WT1的核表达。 CIC编码一个位于19q13.1上的转录抑制因子,DUX4编码一个双同源盒转录因子,其中两个基因组副本位于4q35和10q26上的多态宏卫星重复序列中。CIC-DUX4融合导致CIC转录活性增强,导致下游靶点的解除。CIC-重排肉瘤与尤文氏肉瘤有许多重叠的特征,因此,细胞遗传学或分子检测其特征性融合是确认诊断的关键。

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图4.CIC-重排肉瘤。(A) 5x, (B) 200x.

脂肪纤维瘤病样神经肿瘤(Lipofibromatosis-like neural tumor)

据报道,在梭形细胞形态、成纤维细胞分化和神经分化的肿瘤中,多种受体酪氨酸激酶的致癌激活,包括NTRK1、NTRK2、NTRK3、BRAF、ALK、ROS1、MET、RAF1和RET,其中脂肪纤维瘤病样神经肿瘤(LPFNT)是这类肿瘤的推荐名称之一。lpfnt存在于儿童和年轻人的骨、软组织和脏器中,最多发生在四肢和躯干的皮下组织中。它们具有局部侵袭性,但不发生转移。这些肿瘤的特征是共同表达S100和CD34,但不表达SOX10。考虑到CD34表达的存在,许多这些肿瘤可能在明确其分子差异之前就被归类为隆起性皮肤纤维肉瘤。这些肿瘤由单形梭形细胞组成,呈无模式结构,具有独特的带状间质和血管周围透明化/胶原蛋白。涉及NTRK1、NTRK2、NTRK3、BRAF、ALK、ROS1、MET、RAF1和RET的融合已被描述。

骨化性纤维粘液样肿瘤(Ossifying fibromyxoid tumor)

骨化纤维黏液样肿瘤(OFMT)是一种罕见的来源不明的软组织肿瘤,由Enzinger等人(1989)首次描述,它主要好发中年到老年人,男性多见,增长缓慢,皮下肿块的复发率10–20%。多见四肢在大多数情况下,也被注意到发生在其他地方如躯干、头部和颈部,纵隔和腹膜后。 组织学上,它的特征是单一的圆形到椭圆形细胞增生,相对均匀的间距嵌在纤维粘液样间质中,具有边界和可变的多间质结构,独特的成熟骨壳位于周围。肿瘤通常对S100、NSE等神经蛋白呈阳性,偶尔也有GFAP,这增加了OFMT至少部分由神经元来源的可能性。鉴于desmin、SMA和角蛋白具有不同的免疫反应性,还提出了平滑肌和/或肌上皮起源的观点。细胞中等密度,缺乏明显的异型性,无坏死,有助于将大多数病例归类为良性/低度恶性;然而,确实存在具有转移潜能的恶性病例。 在6p21上涉及PHF1的重排在高达80%的OFMT中出现,并且在良性肿瘤中最为常见。迄今为止最常见的PHF1融合伴体是EP400,已在多达44%的病例中检测到。然而,最近与其他基因如ZC3H7B-BCOR、CREBBP-BCORL1和KDM2A-WWTR1等基因融合的报道较少。

GLI1-重排的恶性上皮样肿瘤(GLI1-rearranged malignant epithelioid neoplasm)

Antonescu等人最初描述了一组具有单形上皮样形态、巢团结构、S100表达和融合,涉及胶质瘤相关致癌基因GLI1的恶性软组织肿瘤。GLI1编码刺猬信号通路中的一个转录因子,融合伙伴包括ACTB(最常见的)、MALAT1和PTCH1。这些肿瘤显示出转移潜能,并累及淋巴结,而肺部则较少。 一个不同的病例显示GLI扩增与CDK4、MDM2和HMGA2等基因共扩增,在大多数病例中也有发现。其组织学特征与Antonescu等人描述的相似,但其核多形性增加,局灶性束状纺锤形性增加,有丝分裂计数高。在一些病例中也有淋巴血管侵犯。肿瘤显示S100、CD56、SMA和全细胞角蛋白的可变表达,但没有一致的免疫图谱。这种更具侵袭性的疾病在诊断时的年龄范围很广(4-65岁,中位年龄为32.5岁),表现为四肢、躯干、头、颈部、舌头和肺的软组织中都有肿瘤。这些肿瘤支持GLI1扩增是致癌GLI1激活的另一种途径。

增生性筋膜炎(Proliferative fasciitis)

增殖性筋膜炎(PF)是一种良性软组织病变,于1975年首次被描述,它好发中老年人,在儿童中表现较少,PF通常发生在四肢,但也见于躯干、头部和颈部。肿瘤是黏液或纤维背景下,边界不清的增生性扁平、变圆的梭形细胞(图5A)。值得注意的是,不同数量的神经节样大上皮样细胞是一个定义特征(图5b)。PF最初被认为是一个反应性过程,尽管少数病例声称显示为三体2和t(6;14)(q23;q32)。 最近,有报道称在PF和增生性肌炎中FOS的反复重排和c-FOS的强免疫组化表达,支持这些是真正的肿瘤。FOS是一种亮氨酸拉链蛋白,在细胞的生长、分化和存活中起着重要的作用。其中1例患者均检测到FOS-VIM融合蛋白。FOS异常多见于上皮样细胞群。这些最近的分子研究结果表明,与结节性筋膜炎类似,PF可能最好被认为是肿瘤的一个例子,而不是假肿瘤。

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图5.增生性筋膜炎。(A) 5x, (B) 400x.

FOS-或FOSB-重排的血管肿瘤(FOS- or FOSB-rearranged vascular neoplasms)

假性肌原性(上皮样肉瘤样)血管内皮瘤(PHE)是一种罕见的中度恶性、低转移潜能的软组织肿瘤。它主要发生在年轻男性成人和儿童,主要在远端。组织学上,PHE的特征是纺锤形和/或上皮样细胞呈束状增生,细胞核呈卵圆形到短纺锤形,并有丰富的嗜酸性胞浆(图6)。内皮标记物(ERG、CD31)和角蛋白的共同表达是其特征。随着t(7;19)(q22;q13)导致SERPINE1-FOSB融合,PHE被归类为一个基因上不同的实体。FOSB是一个转录因子家族的成员,该基因的异常与乳腺癌和卵巢癌有关。另外,在一组上皮样血管瘤中也有FOSB融合的报道,融合伙伴包括ZPF36和ACTB。 FOSB是FOS的类似物,在上皮样血管瘤(EH)中也发现了其重排。值得注意的是,与皮肤EH相比,FOS和FOSB重排在骨和深部软组织的EH中更为常见。这是EH的细胞变异型,而不是血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多症(ALHE),证明了这一发现。虽然在ALHE中没有检测到FOS和FOSB融合,但免疫组化FOS可以在ALHE中表达,并不能将这种EH变异型与重排型区分开来。FOS和FOSB重排阴性的上皮样血管瘤可能存在GATA6-FOXO1融合。

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图6.假性肌源性血管内皮瘤。(A) 10x, (B) 200x.

非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤性肿瘤(Atypical spindle cell/pleomorphic lipomatous tumor)

非典型梭形细胞脂肪瘤性肿瘤(ASLT)于1994年首次被描述。直到最近,它才被公认为一种脂肪细胞肿瘤,并被纳入2020年世界卫生组织(WHO)软组织和骨肿瘤分类。ASLT主要好发男性,最常表现在四肢远端,局部侵袭性生长和复发,罕见的转移。这些肿瘤可表现在皮下,显微镜下的特征包括比例不等的非典型梭形细胞和伴有胶原或粘液细胞外基质的脂肪细胞成分。MDM2或CDK4的弱表达和/或局灶性表达已被描述。 最近的研究显示了13q14的特异性缺失或丢失,包括57%的检测病例中的RB1,这与Rb表达的免疫组化缺失相关,并提示可能与梭形细胞/多形性脂肪瘤相关。还报告了RB1侧翼基因的额外缺失/丢失,如ITM2B、RCBTB2和DLEU。Rb的缺失导致染色质组织、转录模式、代谢途径和蛋白质组的广泛变化。进一步的基因畸变已经被报道,包括单体,然而,这一发现在ASLT中的生物学意义尚不清楚。   结论 不明显的免疫组化特征和重叠的组织形态学特征使皮肤软组织肿瘤成为一个潜在的诊断挑战性的肿瘤组。最近的免疫组化和分子研究的进展提供了重要的工具,来区分不断扩大的实体列表,包括这一诊断类别。这篇综述希望对最近的观察结果有一些启示,这些观察结果与执业病理学家和皮肤病理学家在皮肤和皮下软组织肿瘤的诊断有关。


参考文献

Olisaemeka Chukwudebe , Ryanne A Brown.Immunohistochemical and molecular updates in cutaneous soft tissue neoplasms.Semin Diagn Pathol. 2022 Feb 19;S0740-2570(22)00020-X.doi: 10.1053/j.semdp.2022.02.004.

本文转载自病理札记

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关键词:
肿瘤,细胞,融合,表达,病例

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