铁离子依赖的表观遗传调控促进了狼疮致病性T细胞分化

近日，中南大学湘雅二医院皮肤性病科赵明教授与中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授合作在《Journal of Clinical Investigation》上发表了题为《Iron-dependent epigenetic modulation promotes pathogenic T cell differentiation in lupus》的研究成果。

赵明教授的博士研究生高筱斐与硕士研究生宋阳为并列第一作者，赵明教授与陆前进教授为论文的共同通讯作者，研究得到了国家自然科学基金、湖南省重点研发计划、中国医学科学院创新工程等项目资助。 

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，致病性T细胞的异常扩增在系统性红斑狼疮的发病中起到重要作用。特别是滤泡辅助性T细胞（Follicular helper T cells，Tfh cells）辅助B细胞活化分化为浆细胞，产生大量自身抗体。SLE患者体内T细胞异常活化分化的机制仍未阐明。

铁是体内一种重要的微量元素，参与包括DNA复制、ROS产生等许多生物学过程。铁离子水平也会影响免疫反应和疫苗接种，但铁离子在自身免疫性疾病中的作用尚不清楚。目前暂无相关研究报道铁离子在Tfh细胞的分化中的调控作用。

该研究首次揭示铁离子过载通过调节DNA去甲基化促进以Tfh细胞为代表的致病性T细胞异常分化，从而加重自身免疫抗体产生及SLE发病，提示T细胞内铁离子可能是治疗SLE的新靶点。研究人员首先发现SLE患者CD4+T细胞中的Fe2+水平显著升高，与Tfh细胞的百分比呈正相关。

进一步通过高铁饮食实验证明提高铁离子水平有利于小鼠体内Tfh细胞和GCB细胞扩增，增加CD4+T细胞炎症因子IFN-γ和IL-17A分泌，促进MRL/lpr狼疮小鼠体内自身抗体产生，加重狼疮小鼠疾病表型。补充铁离子可以促进Tfh细胞体外诱导分化。

相反，用2,5-二羟基苯甲酸和铁螯合剂CPX可以减少细胞内的铁离子蓄积，显著抑制Tfh细胞分化。机制方面，赵明团队揭示miR-21/BDH2通路在调控T细胞内铁离子蓄积以及Tfh细胞分化中发挥重要作用。过表达miR-21或干扰BDH2表达，可以增强TET蛋白酶活性，导致Tfh细胞分化关键转录因子BCL6基因启动子低甲基化，促进BCL6基因表达。

总而言之，该研究揭示了miR-21/BDH2/Fe2+调控SLE中Tfh细胞异常分化的新机制，扩展了我们对铁在自身免疫性疾病和体液免疫中作用的认识。本研究对于患有缺铁性贫血的SLE患者临床补铁治疗也具有一定的指导意义。

提示临床上缺铁性贫血的SLE患者补铁时要注意监测炎症因子与自身免疫抗体滴度的变化，当贫血症状显著改善或者炎症因子水平与自身抗体滴度显著升高时，应当及时调整补铁剂量。

赵明、陆前进教授团队长期围绕SLE发病的表观遗传学机制开展研究，从不同角度揭示表观遗传机制在T细胞异常活化和分化及SLE发病中的重要作用，2018年以来研究成果三次发表在国际著名医学期刊JCI上，被国际同行高度认可。

针对他们最新的研究成果JCI同期刊发评论文章，美国佛罗里达大学病理与免疫系Laurence Morel教授详细点评了这一重要的研究发现，并讨论了后续的研究方向。