膀胱癌指南学习（26）：辅助膀胱内化疗

辅助膀胱内化疗

2018年，美国估计有81,000例膀胱癌新病例，其中17,000多例癌症相关死亡。（Siegel等人，CACancerJClin.68:7–30,2018）这些新诊断病例中约有75%病例是非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）。由于所有膀胱癌患者在诊断时患有非肌肉浸润性疾病的比例如此之高，因此美国泌尿学协会有一个专门针对NMIBC管理的指南是合适的。（Chang等人，JUrol.196:1021–1029,2016)在这组患者中继续研究的一个领域是膀胱内治疗(IVT)的利用和优化。膀胱内化疗(IVC)已在术后即刻、诱导和维持治疗环境以及卡介苗无反应的疾病状态下进行了探索。由于BCG短缺仍然是生产限制和需求增长的一个持续问题，IVC的效用值得在未接受BCG的患者中进一步研究。本章的目的是描述IVC在辅助环境中的循证使用，并给出在NMIBC管理中使用IVC的实用方法。

传统诱导膀胱化疗（丝裂霉素C/表比星/阿霉素）

已经研究了多种化疗药物作为NMIBC患者的诱导膀胱内化疗。丝裂霉素C(MMC)、表柔比星和多柔比星是研究最多的药物，尽管在临床实践中它们很少用于高危NMIOBC的设置，因为大量文献表明与诱导BCG相比结果较差。文献中早已认识到，低风险NMIBC（初始诊断时PUNLMP或低级别孤立性Ta≤3cm或复发>1年）患者在完全经尿道切除后不会从进一步治疗中受益，除了可能增加单次术后滴注化疗。托利等人。[2]表明，在一组低风险NMIBC患者中，术后单次MMC剂量在很大程度上相当于5次MMC滴注。同样，其他人报告说，与术后一次性剂量相比，每周滴注表柔比星没有额外的好处[4,5,5]。本章稍后将进一步讨论术后膀胱内化疗单次滴注的使用。考虑到这些数据，不建议对最初诊断为孤立性小体积低级别乳头状(Ta)病变的患者进行诱导IVT。

中度风险NMIBC患者构成异质组，因此，目前针对该组的AUA指南不太明确[6,7]。该风险组由不符合低风险标准的主要低级别病理的患者和首次单独高级别Ta≤3cm的患者组成。在审查了大量文献后，指南委员会对中危NMIBC患者使用IVT（化学疗法或免疫疗法）提出了中度建议。由于这些患者的肿瘤特征不同，IVT是根据具体情况使用的，考虑到疾病复发/进展减少的益处与治疗的成本和副作用相权衡。对于那些单独的低级别Ta复发较小的患者，诱导IVT不会比术后单次给药带来益处，因此不推荐。如果存在大体积/多灶性疾病，

在中度风险NMIBC患者的亚组中，具有高级别病理的复发风险升高[8]，应更强烈地考虑诱导IVT。个别研究和荟萃分析表明，与TURBT后的安慰剂相比，诱导MMC、表柔比星和多柔比星在该组中的无复发生存期有所改善。然而，大多数研究还表明，与BCG相比，中高风险NMIBC患者的疾病复发和进展结果较差，在高风险组中劣势更为明显[9,10,11]。在中危患者中使用IVC优于BCG的一个优势是，与BCG相比，大多数IVC的副作用减少。此外，在目前卡介苗短缺的情况下，AUA发布了一份声明，建议不要将卡介苗用于中危疾病，以保留其用于高危疾病。IVC应该被用作中度风险疾病的一线选择[12]。这些建议是适当的，因为在高风险NMIBC中观察到诱导BCG的最高收益风险比。鉴于这些考虑，ICV应被视为在中度风险疾病中优于BCG。虽然MMC、吉西他滨、表柔比星和多西他赛都是有效的选择，对中度风险疾病的疗效可能相当，但MMC通常是首选，因为它拥有最广泛的文献支持其在这种情况下的使用。一旦病理学得到确认，诱导IVC通常在TURBT后2-3周左右开始。推荐的MMC溶液是40毫克在20毫升水中给药至少1小时的停留时间。

高危NMIBC患者（顺式、高级别Ta>3cm、多灶性/复发性高级别Ta、高级别T1、变异组织学、淋巴血管侵犯(LVI)或任何高级别前列腺尿道受累）,如果尝试保留膀胱，诱导BCG是金标准。根治性膀胱切除术仍然是具有特别高风险特征（如LVI或变异组织学）的患者的一种选择，因为与这些高风险特征相关的分期不足的显着风险[6]。MMC和表柔比星已被证明在预防高危NMIBC中的肿瘤复发和进展方面不如BCG[9,10,11]，因此在这组高危NMIBC中很少被指示或使用。

提高MMC功效

已经探索了提高膀胱内MMC疗效的方法并取得了一定的成功。这些包括尿液碱化、脱水以浓缩膀胱内MMC、电动给药和化学高热。

尿液碱化和脱水

尿液碱化和脱水是提高MMC疗效的常用方法。一项包含230名高复发风险患者（Ta、T1或cis发作2次或更多；多灶性病变；肿瘤大小>5cm；或高级别病理学）的大型III期随机试验报告了更长的中位复发时间。29.1个月vs11.8个月）在优化MMC递送的组中诱导MMC[13]。该方案涉及让优化的交付组在滴注前8小时避免饮用液体，并在MMC滴注前一天晚上、早上和30分钟服用1.3克碳酸氢钠。优化后的给药臂在20毫升无菌水中接受更高剂量的40毫克MMC，而标准给药臂在20毫升中给予20毫克。两组均在膀胱中保留MMC2小时。尽管各组之间使用的不同剂量使得尿液碱化和脱水的相对影响难以确定，但该试验仍然提供了支持通过尿液碱化和脱水优化MMC给药的最佳证据。通过延长本次试验，

电动药监局

电动药物管理(EMDA)的使用也已被探索为提高MMC功效的一种手段。这种干预被定义为伴随电流滴注药物以促进药物吸收。迪斯塔西等人。[14]与被动滴注相比，膀胱组织中的MMC浓度增加。然而，2017年Cochrane对当前文献的综述得出的结论是，没有足够的数据来确定其在潜在地减少疾病复发和/或进展中的作用，而代价是可能会增加不良事件的发生率[15]。该评价最终纳入了3项试验进行分析，并没有发现诱导MMC-EMDA与诱导BCG在减少复发和进展方面相比具有优势。EMDA目前未在美国获得FDA批准，需要进一步研究以阐明其毒性特征并确定其在NMIBC管理中的潜在作用。

化学高热

已经提出通过增加细胞膜的通透性来增强药物对膀胱肿瘤的吸收，同时还增强化疗的细胞毒性作用，从而提高MMC的功效[16]。在这种情况下，研究最广泛的药物是使用Synergo系统将温度加热至42°C的MMC，其中通过导管尖端的微波传感器应用局部热疗，温度调节由计算机化温度系统控制。在83名中高危患者的队列中，MMC热疗显示优于非热疗MMC，其中42%曾接受过膀胱内治疗，2年无复发生存率分别为83%和43%。该试验确实揭示了热疗组的盆腔疼痛发生率略高[17]。另一项随机多中心试验对190名中危和高危的BCG初治患者进行了膀胱内热疗MMC与BCG的比较，结果显示热热MCC的2年无复发生存率略有改善，分别为78%和65%(p=0.02)。尽管化学高温疗法已显示出前景，但其作用尚未确定，并且在美国没有现成的商业系统，其使用主要限于美国以外的国家。

膀胱内化疗维持治疗

由于在几项精心设计的大型试验中，与不维持治疗相比，卡介苗维持治疗的结果有所改善[18,19]，这意味着IVC的维持治疗也将提供额外的好处似乎是合乎逻辑的。然而，支持这一假设的证据有限，有时甚至相互矛盾。维持性IVC数据的解释受到研究的可变性的限制，大多数研究没有直接比较诱导MMC与诱导MMC加维持、不同剂量和不同的维持计划，以及研究中包含的不同肿瘤病理学。支持使用维持性MMC的最佳证据来自一项针对495名主要为中度风险的NMIBC患者的大型随机3组试验，该试验比较了6周的BCG、6周的MMC和6周的MMC加每月滴注长达3年.研究人员发现86年的3年无复发生存率显着提高。20]。相比之下，另一项前瞻性RCT比较了维持性MMC治疗6个月或12个月，发现任何终点均无差异[21]。

对于膀胱内表柔比星，不存在支持维持治疗的类似证据。冈村等人。[22]发现表柔比星6周（40毫克）与6周诱导和每月维持1年相比，3年无复发生存率没有差异（75%对77%，p=0.62）。同样，Serretta等人。[23]发现6周表柔比星（80毫克）和6周疗程后每月滴注1年的4年复发率（46%对50%，p=0.26）没有差异。多柔比星作为维持治疗的数据有限，难以对其实用性作出结论。一项前瞻性随机研究[24]比较多柔比星每周6周和多柔比星每周6周和每月多柔比星2年。他们报告在5年的随访中肿瘤复发和进展没有差异。总之，支持对IVC完全反应的中危患者使用维持性IVC的证据有限，这反映在AUA的C级证据强度指南中，指出临床医生“可能”使用维持治疗[6]。

BCG短缺：新的化疗药物（吉西他滨、多西他赛、吉西他滨/多西他赛、吉西他滨/MMC）

在2017年年中赛诺菲（Sanofi）停止生产BCG的Connaught菌株后，默克（Merck）的Tice菌株BCG成为美国唯一可用的BCG菌株。不幸的是，随着需求的持续增长，供应量的下降导致卡介苗短缺，需要用化疗剂替代其使用。在当前短缺期间，AUA发布了治疗修改建议声明，其中包括规定IVC应作为中度风险NMIBC的一线治疗，如果它不适用于高风险NMIBC，则作为BCG的替代品[12]。

在目前卡介苗短缺的情况下，诱导治疗应优先于维持治疗。如果维持治疗有足够的供应量，应以1/3强度给药，限1年。具有特别高风险特征的患者，例如高级别T1并伴有其他风险因素，例如伴随原位癌、淋巴血管侵犯、前列腺尿道受累或变异组织学，他们不愿意使用未经验证的膀胱内药物增加肿瘤学风险这种情况下应提供初始根治性膀胱切除术。对于未接受BCG的高危NMIBC患者，膀胱内化疗或新型免疫疗法将成为新的护理标准还有待观察。

一些现在被用作高危疾病初始治疗的药物（例如吉西他滨/多西他赛和吉西他滨/MMC的联合疗法）主要作为卡介苗无反应疾病的抢救疗法进行了探索，因此将主要讨论抢救膀胱内化疗部分。约翰霍普金斯大学的一项此类回顾性研究包括总共33名接受吉西他滨/多西他赛联合诱导治疗的患者，其中8人(24%)未接受过BCG。由于BCG初治和BCG无反应/BCG复发人群之间的基线人口统计学和临床病理学特征相当，他们指出，与BCG无反应/BCG初治患者相比，BCG初治患者的1年HG无复发生存率更高，为75%/BCG复发患者的1年HG无复发生存率为49%[25]。Thomas等人最近发表了对30名未接受BCG的患者进行的最大的吉西他滨/多西他赛回顾性队列研究。其中80%的患者有高级别病理。结果令人印象深刻，89%的患者在1年和2年均观察到完全缓解，没有患者进展或需要膀胱切除术[26]。迄今为止，检查序贯吉西他滨和MMC组合的研究主要在BCG失败人群中进行。然而，一项针对52名患者的多机构研究包括10名未接受过BCG治疗的免疫抑制患者，并指出BCG暴露组之间1年无复发生存率无显着差异，为48%[27]。

单剂量术后膀胱内治疗

研究人员在1980年代后期开始尝试单次术后即刻滴注，其中包括噻替派[28]、丝裂霉素C[29]和表柔比星[30]的随机试验。术后输注膀胱内化疗的合理性包括破坏TURBT部位残留的显微肿瘤和破坏TURBT期间分散在膀胱内的肿瘤细胞[31,32]。四项独立的荟萃分析得出结论，与单独使用TURBT相比，单次术后滴注化疗可显着降低肿瘤复发[33,34,35,36]。在最近对2278名符合条件的患者进行的系统回顾和个体患者数据荟萃分析[36]中，单次术后即刻剂量可将5年复发率从59%降低到45%。只有低风险和中风险患者从术后单剂量策略中受益。基于这些分析，AUA指南指出，所有已知或疑似低风险和中等风险的NMIBC患者都应考虑在TURBT[6]后立即接受单次膀胱内化疗，而EAU指南有更强的建议：临床医生应在TURBT[37]后的最初几个小时内给予单次术后剂量。

术后膀胱内药物

丝裂霉素C和表柔比星是术后研究最广泛的两种膀胱内化疗，但尚无直接比较这两种药物疗效的研究。Sylvester等人最近的荟萃分析。使用个体患者数据发现，5年复发率总体绝对减少14%（从59%到45%）。在荟萃分析中，MMC和表柔比星的使用占所有患者的82%，与单独使用TURBT相比，它们的风险比分别为0.63和0.58。该研究还按EORTC复发评分和既往复发率对患者进行了分层，发现单次立即滴注对高危患者无效（在本分析中定义为每年复发一次以上的既往复发率或EORTC复发分数≥5)[36]。因此，不建议对已知或疑似高危疾病的患者进行单次术后滴注。

Bosschieter等人在最近发表的一项针对2243名患者的大型单项随机研究中，研究了根据风险水平而定的术后即刻剂量±诱导丝裂霉素C与仅延迟诱导丝裂霉素C。发现术后立即接受丝裂霉素C组的3年复发风险绝对降低9%（从36%到27%，p<0.001）[29]。即使计划进行丝裂霉素C的诱导疗程，这一发现也支持术后滴注的使用。虽然先前比较TURBT与术后滴注的研究无法辨别进展风险的差异，因为需要检测低风险和中风险患者总体低风险进展风险的差异，但这项研究显示了3年的进展风险从5.5%降低到2.7%(p=0.005)。

在对406名患者进行的SWOG随机试验显示肿瘤复发的风险比降低34%之后，吉西他滨最近成为另一种可行的单剂量术后药物[38]。经过4年的随访，盐水组患者的复发率为47%，而治疗组为35%。如果外科医生根据肿瘤外观怀疑为低级别病理，患者有资格在TURBT后3小时内接受2g吉西他滨的100mL生理盐水或仅100mL生理盐水，持续1小时。在115名确诊为低级别病理的患者中，观察到复发风险降低了47%（4年复发率从54%降低到34%）。与其他药物相似，事后分析在高级别病理学患者中没有发现任何益处。重要的是，在该试验中未观察到4级或5级毒性事件，吉西他滨和安慰剂之间1-3级事件的分布相似，巩固这种疗法对怀疑患有低级别病理学的患者既安全又有效。尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与MMC相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与MMC相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和MMC诱导治疗复发性NMIBC患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21%对5.5%）和不良反应的总发生率（72%对39%）显着MMC组更高[尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与MMC相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与MMC相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和MMC诱导治疗复发性NMIBC患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21%对5.5%）和不良反应的总发生率（72%对39%）显着MMC组更高[尽管还没有任何研究直接比较吉西他滨与其他药物在术后滴注环境中的效果，但吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与MMC相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与MMC相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和MMC诱导治疗复发性NMIBC患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21%对5.5%）和不良反应的总发生率（72%对39%）显着MMC组更高[吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与MMC相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与MMC相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和MMC诱导治疗复发性NMIBC患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21%对5.5%）和不良反应的总发生率（72%对39%）显着MMC组更高[吉西他滨与安慰剂相比的有益效果与MMC相当。吉西他滨的可比疗效、可用性、低副作用和显着的成本节约导致该药物作为临床选择在美国迅速普及。与MMC相比，它的毒性较低，一项比较吉西他滨和MMC诱导治疗复发性NMIBC患者的单独试验发现化学性膀胱炎的发生率（21%对5.5%）和不良反应的总发生率（72%对39%）显着MMC组更高[39]。

毒性

虽然单次滴注术后化疗最常见的副作用是暂时的刺激性下尿路症状，但膀胱穿孔后可能会出现膀胱壁坏死和瘘管形成等严重并发症，并伴有IVC外渗，尤其是MMC。在术中未发现穿孔但仅在CT确认怀疑术后症状比预期更严重后才发现穿孔的情况并不少见[40]。出于这个原因，除了在明显穿孔的情况下避免术后滴注外，对于肌肉切除较深、切除范围大或怀疑切除后膀胱较薄的情况，应避免术后化疗。止血控制不佳或前列腺出血是术后滴注的另一个禁忌症。外渗的直接症状包括强烈的排尿冲动、腹部/骨盆疼痛和腹膜内穿孔情况下的腹膜炎。输注膀胱内化疗后不久出现剧烈疼痛应提示穿孔并引发立即释放化疗剂，然后用盐水大量冲洗。然而，在少数情况下，患者可能直到导管拔除后才会出现症状[41]。

虽然大多数患有小腹膜外膀胱穿孔和表柔比星滴注的患者会通过Foley导管引流的保守治疗完全康复[40]，但丝裂霉素C外渗可能会产生更具破坏性的后果。有病例报告称，患者在术后单次滴注丝裂霉素C后会出现慢性盆腔疼痛、持续严重的下尿路症状和需要进行重建手术的瘘管形成等严重症状[42]。重要的是要认识到，尽管很少见，但膀胱内化疗外渗的风险会导致一些患者出现严重的长期发病率甚至死亡。一些人认为，降低非危及生命的中低风险NMIBC复发风险的治疗优势不值得这种风险，无论风险多么小，并完全避免使用它。尽管有AUA和EAU指南，这可能导致其使用的广泛可变性，欧洲数据显示潜在候选人的术后滴注率约为40%，而美国调查数据报告率低至20%[43,44]。很可能通过适当的患者选择和在更广泛切除后停止治疗的低阈值，术后滴注化疗，特别是吉西他滨，可能是TURBT的一种安全有效的辅助手段。

单剂量术后膀胱内化疗的实际应用

泌尿科医生必须做出最佳判断，以确定哪些患者对术后膀胱灌注化疗的获益风险比最高。如果之前的诊室膀胱镜检查清楚地显示肿瘤体积小且疾病等级低，泌尿科医生可以合理确定地在接受TURBT之前为术后滴注做准备。对于疑似高级别病理、细胞学检查阳性或根据膀胱镜表现高度怀疑CIS的患者，单剂量术后化疗不太可能使患者受益。此外，对于广泛切除病床>3cm或深度切除肌肉或膀胱周围脂肪的患者，出于对未确诊的膀胱穿孔或潜在的延迟穿孔的担忧，建议避免使用，这种穿孔可能发生在膀胱壁薄弱的情况下，可能会受到细胞毒剂的进一步损害。由于这些术中不确定性，对于绝大多数患者来说，在完成切除后做出膀胱内灌注的决定是明智的。我们的机构越来越多地使用吉西他滨而不是丝裂霉素C，因为它具有相当的疗效、成本节约和更高的耐受性。

关于术后滴注的时间，大多数试验都在24小时内给药，超过该时间段的等效疗效尚未确定。尽管立即滴注与次日滴注丝裂霉素C的随机试验没有显示出任何疗效差异[45]，术后即刻滴注可能更适合患者和医疗保健系统，从而节省了患者另一次旅行的费用，而门诊时间可忽略不计。在化学疗法的药房准备期间，患者有时间从麻醉中醒来，因此如果发生未检测到的膀胱穿孔，则可以记录与预期不成比例的任何疼痛。将引流口盖上或夹住，将化疗药物注入膀胱并停留一小时。如果注意到明显的术后出血，则停止滴注。1小时后（或如果患者不能忍受整小时），松开导管并排空膀胱。

挽救性膀胱内化疗

在BCG治疗后出现高风险复发的患者代表了一种特别难以管理的疾病状态。这种疾病状态最近被称为“BCG无反应”疾病，以便专注于为治疗泌尿科医生提供一个明确的定义，即何时进一步膀胱内BCG不太可能提供益处。它还通过为新型抢救性膀胱内化疗研究建立适当的资格标准来辅助试验设计。BCG无反应患者包括在两个BCG诱导疗程后12个月内高度复发或诱导加维持后高度复发的患者——这些患者应接受根治性膀胱切除术[46]。虽然在单次BCG诱导疗程后出现持续性或复发性Ta或CIS疾病的中危或高危患者可能会受益于额外的BCG诱导疗程，但在单次BCG诱导疗程后具有高级别T1的患者也被视为BCG-反应迟钝，应提供根治性膀胱切除术[6]。

由于没有显示BCG失败后的膀胱内治疗具有与根治性膀胱切除术相当的肿瘤学结果，因此在第2次BCG诱导治疗后6个月内出现高风险复发的BCG复发患者也应提供根治性膀胱切除术作为治疗标准。大量研究发现，BCG后早期的高风险复发具有显着的进展风险，在这种情况下，挽救性膀胱内治疗的成功率很低[47,48]。由于使用了不同的患者纳入标准，抢救膀胱内治疗方案之间的比较具有挑战性，但各种药物的总体1-2年无复发生存率适中，为18%至43%[46]。如果患者不适合根治性膀胱切除术或在BCG失败后拒绝膀胱切除术，建议患者在可能的情况下参加临床试验。在以下部分中，我们详细介绍了目前可用的挽救性膀胱内治疗方案以及采用挽救性膀胱内治疗的实用建议。

缬柔比星

Valrubicin是美国FDA批准的唯一一种专门用于BCG无反应CIS的膀胱内药物；然而，由于长期效果不佳和耐受性差，这种药物很少使用。获得药物FDA批准的原始研究是一项单臂90名患者试验，发现6个月时完全缓解率为21%，无病率为8%，中位随访时间为30个月[49]。在缬柔比星的二次研究中观察到类似的结果，2年的长期持久性较差，为4%。此外，缬柔比星治疗比大多数其他药物更具刺激性，86%的患者经历≥1个局部膀胱症状，如尿频、排尿困难和尿急[50]。由于这些原因，伐柔比星通常不用于对BCG无反应的CIS。

化学高热

虽然化学高热MMC可能在增强MMC的前期疗效方面发挥作用，但它在患有BCG无反应疾病的患者群体中的研究较少。一项对111名“BCG失败”患者进行的回顾性系列研究发现，其中未指定BCG失败的确切定义的1年和2年无复发生存率分别为85%和56%[51]。该研究还发现，能够完成完整12个月维持疗程的患者的无复发生存率高于未完成的患者。另一项研究发现，81%的患者既往接受过BCG，发现1年和2年无复发生存率分别为60%和47%.

该研究还包括12.5%因MMC过敏而接受热疗表阿霉素的患者；该亚组患者的2年无复发生存率为55%，而MMC组为46%，无复发生存率无显著性差异。由于在美国获得该技术的机会有限，而且在卡介苗无反应的情况下没有足够的证据，因此在调查研究之外，没有将化疗热疗作为一种补救方案。

单药化疗

吉西他滨和紫杉烷类化疗已成为抢救环境中研究最广泛的化疗药物，并取得了一定的成功。SWOGS0353膀胱内吉西他滨II期试验招募了58名患者，这些患者在至少2次BCG诱导疗程后均出现复发，其中89%的患者在入组时患有高危疾病。该试验发现最初3个月的缓解率为47%，到1年仍有28%无肿瘤[53]。这远逊于先前在人群中调查吉西他滨与丝裂霉素的研究，该研究发现1年无复发率为72%[54]。结果的差异主要归因于使用最近的SWOG标准对BCG无反应进行更严格定义的患者选择，突出了患者选择对药物成功的影响。

多西紫杉醇是紫杉烷类的原型药物，2006年首次在I期试验中进行研究[55]。56名接受挽救性多西紫杉醇治疗的患者队列的长期结果显示，这些患者均至少接受过1次BCG诱导疗程（61%接受过1次以上的诱导疗程），初始完全缓解率为59%。1年和3年无复发生存率分别为40%和25%。还观察到维持性多西他赛可使初始完全缓解的患者受益，维持治疗组的中位复发时间更持久，为39个月vs19个月，非维持组[56]]。17名(31%)患者在中位24个月时接受了根治性膀胱切除术，只有4名患者进展为肌肉浸润性疾病。5年疾病和总生存率分别为85%和71%。相比之下，根治性膀胱切除术后pT1患者的5年总生存率为78-85%[57]。在挽救多西紫杉醇取得一定成功后，同样的研究人员还研究了一种纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇，并发现在中位随访41个月时无复发生存率为18%[58]。值得注意的是，这组患者的CIS含量更高（71%），而之前的研究在进入试验时有53%的CIS患者。

多药化疗

与单药全身化疗相比多模式治疗的疗效增加，有人提出，以交替方式给药时，联合膀胱内补救治疗可能比单药治疗具有更大的疗效。已在多家机构研究了膀胱内MMC和吉西他滨的组合。47名患者的最大试验发现1年和2年无复发生存率分别为48%和38%[27]。该方案采用术后单剂量的MMC，然后在6周内诱导膀胱内吉西他滨和MMC，如下所示：在50cc无菌水中滴入1g吉西他滨并保留90分钟，然后完全排空，然后立即服用40mg在20ccs无菌水中滴入MMC并保留90分钟。如果患者表现出最初的完全反应，则使用每月维持方案长达12个月。重要的是，该队列并非仅由对BCG无反应的患者组成，因为7名患者未接受过先前治疗，10名患者未接受BCG。59]。

连续膀胱内吉西他滨和多西他赛在几项研究中也显示出前景。斯坦伯格等人。报告了他们对45名患者的经验，其中4名未接受BCG[60]。他们的方案包括在治疗前的晚上和治疗的早晨用1300mg或碳酸氢钠对患者进行预处理，以碱化尿液，因为碱化被认为可以减少酸性吉西他滨的一些副作用，并可能增强MMC的疗效。吉西他滨以1g的形式在50ml无菌水中给药并保留90分钟。膀胱引流后，滴注50mL盐水中的37.5mg多西紫杉醇。指导患者在导管拔除后120分钟内不要排尿。这种诱导方案每周进行一次，持续6周，每月对那些发现无复发的患者进行维持治疗。耐受性足够，只有5名患者无法耐受整个疗程。首次监测时治疗成功率为66%，1年时为54%，在开始诱导后2年为34%。JohnsHopkins小组在33名患者中使用相同方案发现了相似的结果，1年无复发生存率为42%，2年无复发生存率为24%。25]。

抢救膀胱内治疗选择和管理的实用建议

接受BCG治疗且不适合或拒绝膀胱切除术的高危NMIBC患者仍然是难以治疗的患者群体。由于没有比较可用的挽救性膀胱内治疗的随机试验，并且大多数已完成的试验缺乏比较组，因此很难比较一种方案与另一种方案的疗效，因为不同的患者基线疾病风险水平以及不同比例的真正接受治疗的患者BCG无反应。值得庆幸的是，现在常规使用对卡介苗无反应性疾病的明确定义，未来挽救性膀胱内化疗的纳入标准应该更加一致。由于在这群BCG无反应拒绝膀胱切除术的患者中存在尚未确定的护理标准，因此应在可用时将患者转诊进行临床试验。

如果基于患者地理位置或其他限制无法进行临床试验或无法进行临床试验，则联合挽救性膀胱内吉西他滨和多西他赛可能是挽救性膀胱内化疗的首选方案。迄今为止，它是唯一一种非器械辅助抢救疗法，其1年无复发生存率>50%且耐受性良好。此外，吉西他滨和多西他赛都是FDA批准的全身性抗癌药物，成本不高。每次治疗前一天晚上和早上，患者应口服1300mg碳酸氢钠，以尽量减少吉西他滨的治疗刺激。与所有膀胱内治疗一样，患者应避免使用利尿剂或咖啡因等膀胱刺激物，并在治疗早晨限制液体以尽量减少药物稀释。

进行连续膀胱内化疗的一种实用技术是插入留置导管并让膀胱完全排空。首先，将40mg多西紫杉醇滴入50cc生理盐水中，盖上导管，如果可能，保留溶液90-120分钟。然后，排空膀胱，将1g吉西他滨滴入50cc无菌水中，取出导管并指导患者1小时后排尿。

在实施挽救性膀胱内化疗时，最重要的是需要进行警惕的疾病监测，以降低进展和随后转移的风险。只有在早期发现复发或进行性疾病并采取行动时，通常采用根治性膀胱切除术，才能获得可接受的肿瘤学结果。由于仅使用基于办公室的白光膀胱镜检查和细胞学检查诱导后反应的检测不准确，我们的做法是在麻醉下进行正式的再分期TURBT，并在可用于评估反应的情况下使用蓝光进行检查。先前的研究表明，在手术室中发现的多达一半的复发在常规办公室监测中会被遗漏[61]。对于有CIS病史的患者，对男性进行随机膀胱活检和前列腺尿道活检也很重要。

文献中可能低估了高质量TURBT在挽救膀胱内化疗前初始肿瘤再分期和检测复发肿瘤中的作用，因为该变量难以量化。出于这个原因，建议正在考虑使用非FDA批准的药物治疗高危复发性NMIBC的患者在具有TURBT经验、警惕监测和可能的临床试验选择的中心进行治疗。那些进行挽救性膀胱内治疗的患者必须确保患者了解超过50%的癌症复发可能性以及进展和癌症死亡的显着风险，同时还要确保患者遵守严格的监测。