患者的风险分层：风险表和评估 - NMIBC 和 MIBC

• 膀胱癌是一种异质性疾病，对患者的风险水平差异很大。低风险的非侵入性疾病对患者的生存几乎没有威胁，而侵入性疾病在没有干预的情况下会迅速致命。本章旨在讨论可用于评估非肌肉浸润性膀胱癌和肌肉浸润性膀胱癌患者的风险分层工具的最新发展。

在照顾膀胱癌（BC）患者时，重要的是阐明监测计划和辅助或根治性治疗方面的最佳管理。如前几节所述，肿瘤应具有组织学特征，关键因素是级别和分期。在非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）中，影响决策的统计独立因素包括膀胱内肿瘤的大小、数量和位置。

为了能够对膀胱癌进行全面风险评估，必须能够确定该疾病是否为器官局限、转移性或是否存在并发上消化道肿瘤。因此，所有新的膀胱癌都需要一定程度的放射学分期。我们目前使用国际抗癌联盟 (UICC) [1] 批准的 TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分类的更新第八版（ 2017年）对膀胱癌进行分期（表5.1）。TNM 分类解决了肿瘤累及膀胱壁的程度和局部进展。此外，转移性疾病根据（非）区域淋巴结或偏远部位的受累情况进行分类。理想情况下，为了充分对患者进行分期，组织病理学和影像学 TNM 分类联合使用。术前，BC 省的膀胱切除术标本不可用，分期基于经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 的影像学评估和组织病理学。

表 5.1 2017 年膀胱癌 TNM 分型    

在实践中，成像方式通常是针对器官受限的非肌肉浸润性疾病的 CT 尿路造影，以及针对肌肉浸润性膀胱癌 (MIBC) 的 CT 胸部。一些资源较少的中心可能会选择超声扫描来评估低风险 NMIBC 患者的上尿路。对于三角区周围有肿瘤的患者，同步上尿路 TCC 的存在率为 7.5%，而总体为 1.8% [ 2 ]。此外，较高级别和肿瘤数量也会增加并发上尿路受累的风险[ 3 ]。

由于肿瘤特征，患者需要详细评估。复合因素可能会显着影响决策和管理选择。在这种情况下，合并症会大大限制个人可用的任何治疗选择。理想情况下，与患者共同决策旨在权衡最佳实践管理选项与耐受性和生活质量预期。多项研究调查了可能影响手术结果的术前指标。一些作者已将术前血清白蛋白水平作为总生存期 (OS)、癌症特异性生存期 (CSS) 和根治性膀胱切除术疾病复发的预测因子。同样，出版物表明，年龄调整后的 Charlson 合并症指数评分升高（表5.2) 增加根治性膀胱切除术后并发症的风险 [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ]。

表 5.2 Charlson 合并症指数    

我们对膀胱癌进行风险分层的最直接的方法是将它们分为 NMIBC、MIBC 和转移性疾病。相应地对患者进行分类至关重要。重新切除 TURBT 在排除分期不足中的作用在本书的其他地方进行了介绍。表5.3总结了根据 TNM 分类诊断为膀胱癌的患者的 5 年总生存率。结果与诊断时疾病负担的程度成正比。该表还强调了伴随不明淋巴结转移的风险。

表 5.3 根据疾病分期的大约 5 年 OS    

NMIBC

风险组

非肌肉浸润性膀胱癌代表了一种非常异质的疾病，在光谱的每一端具有截然不同的风险水平。最被接受的方法是将疾病分为低风险、中风险和高风险。EAU、AUA 和 NICE 指南广泛同意（见表5.4）利用肿瘤分级（组织学变异和是否存在淋巴血管侵犯）、分期、大小、数量和复发率，根据患者的复发风险和复发风险将患者分为三组。进展。这允许就辅助治疗的监测时间表和建议达成共识。

表 5.4 EAU、AUA 和 NICE 指南的比较    

风险评分

EORTC（欧洲癌症研究和治疗组织）

EORTC 泌尿生殖系统癌症小组根据七项 EORTC 试验的数据开发了一个评分系统和风险表。这包括来自 2596 名 Ta 或 T1 肿瘤患者的个体患者数据。记录了并发 CIS，但排除了纯 CIS 患者。这些患者中有 78% 接受了膀胱内治疗，其中大部分是化疗。该数据集的关键点是患者没有接受再切除 TURBT，只有少数患者 ( n  = 171) 接受了诱导 BCG。没有患者接受维持性 BCG 治疗。表5.5显示了这些因素、它们是如何加权的以及如何使用分数来预测未来的复发和进展。EORTC 风险分层已在 EAU 和 AUA 风险组中得到应用。

表 5.5 欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)    

CUETO (Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico)

再次值得注意的是，对于高危患者组，EORTC 的进展风险是根据未给予维持性 BCG 的队列计算得出的。已证明免疫疗法（膀胱内卡介苗）的膀胱内给药在减少疾病复发方面优于单独使用 TURBT [ 9 , 10 , 11 , 12 ]。BCG 疗法还证明了对疾病进展的预防益处 [ 13]。因此，Club Urologico Espanol de Tratamiento Oncologico (CUETO) 开发了一种风险计算器来预测 BCG 治疗患者的短期和长期复发和进展风险。CUETO 评分基于来自四项 CUETO 试验的 1062 名患者的数据，这些试验比较了不同的膀胱内 BCG 治疗。然而，与根据常规指南治疗的患者相比，有许多非常规治疗方案提出了基于结果的适用性问题 [ 14 ]。此外，该队列中没有患者接受术后化疗（MMC）或再切除 TURBT。最后，在这两项研究中，排除原位癌 (CIS) 进一步降低了临床适用性。

CUETO 预后因素不仅包括既往复发状态、肿瘤数量、肿瘤分期、相关 CIS、肿瘤分级，类似于 EORTC 评分，还包括性别和年龄（见表5.6）。在 BCG 治疗的队列 CUETO 计算器中，复发和进展的风险较小（见表5.7）。

表 5.6 EORTC 和 CUERTO 风险计算器之间复发和进展风险因素的比较 [    16 ]    

表 5.7 EORTC 和 CUERTO 风险计算器之间 1 年和 5 年复发风险的比较 [    59 ]  

1. CI confidence interval, EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer, CUETO Spanish Urological Club for Oncological Treatment

最近，对来自中高风险 NMIBC 的两项 EORTC 随机 3 期试验的 1812 名患者的合并数据进行了询问，以确定在初始 TURBT 后接受 1-3 年 BCG 治疗的 NMIBC 患者的预后因素。此外，该研究旨在得出列线图，对风险组进行分层并确定应考虑进行早期膀胱切除术的高危患者。在多变量分析中，Cambier 等人。使用先前的复发率、复发的肿瘤数量和肿瘤分期和等级确定了一个预测因子，以显示由于 BC 引起的进展和死亡。特别是 G3pT1 病患者表现不佳，1 年进展率为 11.4%，5 年进展率为 19.8%。值得注意的是，该亚组的 1 年和 5 年疾病特异性死亡率分别为 4.8% 和 11.3%。17 ]。最后，该研究推测，目前推荐的对复发和/或进展风险高的 NMIBC 患者使用卡介苗芽孢杆菌维持计划的效果仍然相对较差。作者建议迫切需要替代治疗方案。

非肌肉浸润性膀胱癌的分子景观

近年来，允许检测尿液、组织和血液样本以进行分子改变的渐进式测序技术使我们对 NMIBC 基因组谱的理解迅速取得了进展。随后，这导致了独特的分子亚型的表征。基因组分类使我们能够更容易地对患者进行风险分层，并从预后转向预测，指导个性化的患者护理。

最近的文献表明，NMIBC 与 MIBC 具有相同的分子特征，尽管目前这一程度的研究更容易集中在转移性膀胱癌上。无论如何，迄今为止尚未建立 NMIBC 的统一分子分类器。Hedegaard 等人、Hurst 等人的三项最新研究。和 Tan 等人分别提出了完全不同的子分类签名。但值得注意的是，所有研究都确定了高风险和低风险亚型。更具侵袭性的亚型具有更高级别的疾病、更大的进展风险和更差的无复发生存期，因此需要更频繁的监测，并且可能需要更积极的治疗。尽管做出了这些努力，但目前涉及分子表征的研究调查的局限性包括在组织制备、表观基因组材料的提取和测序技术的实施方面缺乏标准化，因此在一定程度上限制了多项研究结果的可重复性和验证。此外，目前的研究尚未研究围手术期治疗对分子分类的临床影响（例如，TURBT 后立即滴注化疗、重复 TURBT、膀胱内化疗或免疫治疗的后续疗程）[ 21 ]。

基因组分析已在许多FDA批准的尿液检测中得到临床应用。在常规实践或临床指南中，这些尿检均未被接受用于诊断或随访。关于现有检测得出的结论是，与尿细胞学相比，灵敏度通常较高，但特异性较低。值得注意的是，尿标记物检测的敏感性和特异性取决于患者的临床情况（筛查、初步检测和随访）。此外，良性疾病（如尿路感染和结石）和膀胱内卡介苗（BCG）会影响这些检查的结果，通常会导致假阳性。尽管如此，与迄今为止的常规检查相比，膀胱镜检查和上尿路检查阴性的患者的阳性结果可能会发现患者更容易出现复发和可能的进展。

共同的专家意见强调临床应用对 NMIBC 进行风险分层的分子分类器的必要性，特别是确定哪些患者可能最受益于监测、膀胱内 BCG 治疗、立即膀胱切除术或替代膀胱内靶向治疗。

总之，迄今为止，在 NMIBC 中使用风险分层工具在确定初步诊断或疾病复发后患者的最佳监测策略方面显示出一定的希望。已经广泛讨论了 EORTC 和 CUERTO 风险分层工具的局限性，强调了这些研究中提到的 NMIBC 领域中肿瘤的异质性组合，这与广泛的复发和进展风险有关。Cambier 等人最近发表的文章。[ 17] 似乎更清楚地了解了中高危 NMIBC 患者的自然史。可以想象，这些患者从这些模型中获益最多。理想情况下，NMIBC 的新风险模型将包括整个疾病谱（包括 CIS），并包含一些额外的病理参数，例如有限与广泛的固有层浸润、淋巴血管浸润和准确分级，如最近一篇评论文章中所讨论的 [ 22]。这些参数主要与 Cambier 等人的高级 T1 疾病相关。被强调为一个特别高风险的群体。随着我们对当前基因组时代非肌肉浸润性膀胱癌分子生物学进展的理解，未来风险分层的改进可能基于生物标志物，而不是传统的临床和病理参数。

MIBC

大约 25% 的 BC 患者存在肌肉浸润性疾病 (T2-T4) [ 23 ]。MIBC 的诊断是在对膀胱肿瘤的经尿道切除活检标本进行病理检查后确认的。通过增加胸部、腹部和骨盆 CT 成像形式的放射成像，可以实现完整分期。一些中心现在正在考虑使用标准化方法对 BC 进行多参数磁共振成像 (mpMRI) 的成像和报告。膀胱成像报告和数据系统 (ViRADS) 旨在对疾病进行局部分期。这种成像可以补充病理学，减少基于辐射的成像，并最终避免与 TURBT [ 24 ] 相关的根治性治疗的时间延迟。

所有患有肌肉浸润性疾病的患者都被认为是高风险的，隐匿性淋巴结疾病的风险在 18% 到 45% 之间（见表5.3）。尽管提供了出色的局部控制，但当结合所有阶段时，仅手术仅提供约 50% 的 5 年 OS，而对于非器官受限疾病，这一数字甚至进一步下降（表5.3）。正如预期的那样，OS 随着局部和淋巴结分期的恶化而下降（表5.8和5.9）。

表 5.8 pT3b –T4 膀胱癌单独根治性膀胱切除术后的5年OS   

  表5.9 N2-3膀胱癌单独根治性膀胱切除术后的5年OS     

        由于 1 级证据表明 5 年内总体生存率提高了 5%（从 45% 到 50%），基于顺铂的新辅助化疗 (NAC) 已成为那些具有足够体能状态和肾功能的晚期膀胱患者的护理标准。函数 [    31    ,    32    ]。对 2003 年和 2005 年晚期膀胱癌 (ABC) 合作的这项荟萃分析表明，平均 27% 的患者在接受 NAC 后达到完全的病理反应（即 pT0 期）   。有趣的是，SWOG 8710 试验的 NAC 组中临床局部晚期 (T3-T4a) 疾病患者的优势最为明显   。  

临床参数的风险

在根治性膀胱切除术中，大约 30-40% 的患者在 TURBT 和新辅助化疗后会达到完全缓解，而单独使用 TURBT 时这一比例约为 10%。有了如此显着的差异，人们预计会获得比仅 5% 更大的生存收益。可以合理地假设这是由一些患有化疗耐药性疾病和通过化疗进展的患者造成的。因此，许多泌尿科医生仍然不愿实施新辅助化疗。一些作者试图对他们的患者进行风险分层以确定新辅助治疗。在一项甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂 (MVAC) 化疗的前瞻性试验中，Millikan 等人。首先描述了利用风险分层来选择 NAC 或辅助化疗的患者。35 ]。

最近，MD 安德森癌症中心 (MDACC) 开发的风险分层模型为 NAC 的临床分期和患者选择指定了标准。Culp 等人的这项研究。旨在确定哪些患者会在 RC 之前从 NAC 中获益最多。根据患者是否出现肾积水、临床 T3b-T4a 疾病、LVI 或异常组织学（即微乳头或神经内分泌/小细胞特征），将患者分为高风险或低风险 [ 36]。调查推测高危患者的 5 年总生存率降低（47.0% 对 64.8%），疾病特异性（64.3% 对 83.5%）和无进展（62.0% 对 84.1%）生存率降低低风险患者。这导致他们对高风险组进行新辅助化疗，如果他们在最终病理中复发或有不良特征，则将辅助或姑息性化疗保留给低风险组。von Rundstedt 等人的重新验证研究。使用在他们的研究队列中应用的修改后的 MDACC 临床风险分层模型证明了类似的结果，并表明高风险类别与较低的 CSS 和 OS [ 37 ]。

成像风险

渐进式成像技术正在改善 MIBC 的治疗前分期。虽然目前不推荐 PET/CT 作为常规分期，但已证明它在 MIBC 中具有预后价值。事实上，FDG PET/CT 在 20-40% 的患者中已被证明在检测更多恶性疾病方面优于常规 CT/MRI [ 38 , 39 ]传统分期方法发现转移性疾病的证据与较差的生存率有关 [ 40 , 41 ]。Lu 等人对 FDG PET/CT 的荟萃分析。对于膀胱癌的分期和再分期，发现汇总敏感性为 82%，汇总特异性为 89%，总体准确度为 92%。42 ]。默滕斯等人。研究了 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG)–PET/CT 检测水泡外病变的能力及其与总生存期的关系 [ 43 ]。211 名 MIBC 患者中有 98 名（46.4%）在 PET/CT 上出现一处或多处囊外病变。最终，PET/CT 阳性患者的总生存期和疾病特异性生存期显着缩短：分别为 14 与 50 个月和 16 与 50 个月。在另一项研究中，在 CT 上诊断为器官局限性疾病的患者在 FDG-PET/CT 上发现有更广泛的疾病。由于 FDG-PET/CT 的发现，计划接受根治性膀胱切除术治愈性治疗的患者取消了手术，取而代之的是接受全身化疗治疗更晚期的疾病 [ 44]。事实上，阿波罗等人。认为 FDG PET/CT 可能会改变多达 68% 的患者的临床管理 [ 38 ]。总之，新的成像方式被证明是识别高风险和进展性疾病的有用工具。敏感性和特异性优于传统成像技术，不仅可以实现更准确的分期，还可以指导 MIBC 患者临床管理的变化。

IHC 风险

很明显，膀胱癌包括一组超出常规组织病理学的异质性疾病。精细的免疫组织化学 (IHC) 调查旨在对膀胱癌患者进行风险分层，以帮助评估选定组织病理学特征的预后意义。血管内皮生长因子 (VEGF)、Her2、EGFR（人表皮生长因子受体）、FGFR3 和突变、拷贝数改变或影响 PI3K/Akt/mTOR 通路的 RNA 表达变化在膀胱癌中很常见，这导致研究这些标记物作为诊断工具。多项试验正在调查这些标志物可能的临床意义：一项涉及贝伐单抗（一种靶向 VEGF-A 的单克隆抗体）在根治性膀胱切除术前联合 ddMVAC 的单臂 II 期研究无法辨别贝伐单抗对 OS 的作用 [ 54 ] Her2 的靶向药物尚未发现临床应用 [ 55 , 56 ]。西妥昔单抗（针对 EGFR 的单克隆抗体）的 II 期试验 (TUXEDO) 与 MIBC 中的丝裂霉素 C 和 5-FU 或顺铂同步放化疗正在英国进行，不幸的是，一项开放标签的 II 期试验晚期尿路上皮癌患者中的多维替尼（一种 FGFR3 抑制剂）未表现出临床益处 [ 57]。迄今为止，mTOR 尚未发现临床试验实施。

通过基因组分类器的风险

MIBC 的分子分类对膀胱癌患者的临床管理具有潜在意义。有五种流行的分子亚型方案利用不同的基因组平台；然而，它们有许多相似之处[ 53、58、59、60、61 ]（表5.10）。在最高级别，有基础和管腔类型，根据使用的单个分类器进一步细分。

表 5.10 膀胱癌分子亚型分类    

颜色条代表每个机构所做的子类型分类。独立进行亚型分组，并根据 MD 安德森癌症中心 (MDA) 分类器分配关联。居里，居里研究所；UNC，北卡罗来纳大学。改编自 Kamat 等人。

这项工作已经确定了PTEN、TP53、RB1和CDKN2A等肿瘤抑制基因的缺失、突变和异常甲基化，以及ERBB2、CCND1 和 FGFR3等癌基因的激活、突变或过表达。最近的研究表明，特定的突变，特别是 ERBB2、ERCC2 和 DNA 修复基因中的突变，可以预测对新辅助化疗的反应 。基础亚组似乎对以顺铂为基础的化疗反应最好，但当完全询问时，似乎那些患有 EMT 和免疫浸润性肿瘤的人在新辅助化疗方面的表现似乎不如那些没有的人。无论是否使用新辅助治疗，已证明属于 luminal 亚组的患者预后最佳；然而，同样，腔内和腔内浸润亚组之间的存活率存在差异[]。最近，Kamoun 等人。已经展示了他们的工作，试图结合已发表的分子亚型并创建“共识”分类。这种专家的国际合作已经商定了一个由六个亚型组成的系统。现在需要在精心设计的随机对照试验中进行前瞻性测试（图5.1）。

图 5.1  

共识分类总结

     正在计划未来的临床试验，其中根据肿瘤的基因组分类定制新辅助治疗。总之，调查 MIBC 基因组景观的多项研究证明了疾病的复杂性。基因表达谱已经确定了肌肉浸润性膀胱癌的几种亚型。共识系统的目标提供了一个强大的框架，可以在未来的临床试验中测试和验证预测性生物标志物。这反过来将有助于理解对各种治疗方式的反应，并确定用于个性化癌症管理的潜在靶向药物。