贾继东教授：腺病毒感染与儿童不明原因急性重症肝炎的关系

单姗  贾继东

腺病毒感染与儿童不明原因急性重症肝炎的关系[J]

2022, 30(5)

DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20220429-00229.

摘 要

腺病毒感染在全球各地区均可出现，无明显季节性，但大流行多发生在冬季或早春。腺病毒在免疫功能正常的人中常引起轻度、自限性感染，主要累及呼吸道、消化道、眼结膜等，偶尔可导致肝炎、胆囊炎、胰腺炎、出血性膀胱炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎。一般预后良好，但在免疫功能缺陷者，可发生严重或致命的感染。腺病毒肝炎主要见于恶性肿瘤及组织器官移植等处于免疫功能抑制状态的人群，但也有在免疫功能正常的小儿或成人引起急性重症肝炎的个案报道。2022年4月5日，世界卫生组织收到英国通报10例原因不明的儿童急性重症肝炎病例，至4月21日增至169例，遍及12个国家（11个WHO欧洲区国家及美国），其中74例腺病毒阳性、20例新型冠状病毒阳性，19例新型冠状病毒和腺病毒共感染。其病因尚未完全阐明，但病因假说主要围绕腺病毒感染，与新型冠状病毒的关系也需进一步排除。

一

腺病毒的生物学特征与分型

人腺病毒（human adenovirus，HAdV）在1953年首次被发现，是一种非包膜双链DNA病毒，直径90 nm，目前至少有51个血清型和100多个基因型，分为A~G共7个亚群[1-2]。腺病毒感染有广泛组织趋向性，但不同亚群的腺病毒组织趋向性不同。B、C和E亚群主要与呼吸道感染相关，C和D亚群主要与眼部感染相关，而A、F和G主要与肠道感染相关[2-3]。腺病毒耐酸、耐脂溶性，但对紫外线敏感。  

二

腺病毒感染的流行病学特征

腺病毒（adenovirus，AdV）在自然界普遍存在，巴基斯坦和乍得曾在水样本中、巴西曾在市场切割肉类中检出腺病毒[4-6]。腺病毒可通过接触和飞沫传播。腺病毒进入人体后，与受体结合进入上皮细胞引起感染，被多种免疫细胞识别激活免疫应答。常见感染部位主要包括呼吸道、消化道和眼部。腺病毒感染在全球各地区或国家均可出现，无明显季节性，但大流行多发生在冬季或早春。腺病毒感染在全球范围出现过广泛流行，但不同国家和地区、不同时期引起流行的腺病毒型别有所不同。1997—2015年间，我国流行的腺病毒主要为3型和7型，其次为5型和11型[7]。   儿童、新兵和免疫功能不全者为易感人群。  

三

腺病毒肝炎的临床表现

腺病毒引起的急性呼吸道感染主要临床表现为发热、咳嗽和咽痛等，重者可导致肺炎。肠道腺病毒感染可引起急性胃肠炎，主要表现为腹泻、呕吐，可伴发热。腺病毒感染眼部可表现为咽结膜热、流行性角膜结膜炎和非特异性结膜炎等。腺病毒是婴幼儿呼吸道感染、咽炎和结膜炎的常见病因，偶尔可引起肝炎、胆囊炎、胰腺炎、出血性膀胱炎、心肌炎、脑膜炎或脑炎等[2]。腺病毒肝炎主要见于恶性肿瘤及组织器官移植等处于免疫功能抑制状态的人群。一项单中心回顾性研究分析了12例腺病毒肝炎患者的临床和病理特征，其中8例儿童、4例成人，均为接受肝移植、造血干细胞移植或接受化疗的患者，其肝脏病理特征为呈点状或大片凝固性肝细胞坏死，且有特征性肝细胞包涵体，多无炎症或仅有轻度淋巴细胞性炎症浸润；个别病例的肝脏病变呈局灶性分布，因而不易被病理活检发现[8]。一项系统性综述分析显示，在89例腺病毒肝炎患者中，57例（64%）年龄小于18岁；其中肝移植受者43例（48%）、骨髓移植受者19例（21%）、接受化疗者11例（12%）、严重免疫缺陷者5例（6%）、HIV感染者4例（4%），心脏移植和肾移植受者各2例。在组织器官移植受者中，47%的腺病毒肝炎发生在术后1个月内，90%发生在术后6个月内[9]。另有报道腺病毒感染在造血干细胞移植患者中可导致急性肝衰竭[10]。 有关免疫功能正常小儿或成人腺病毒肝炎的文献多为个案报道。在1例免疫功能正常的2岁幼儿，腺病毒感染引起了急性非胆汁淤积性肝炎[天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）889 IU/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）740 IU/L，无黄疸]，伴全血细胞减少，经对症支持治疗5 d后出院[11]。另有报道1例免疫功能正常的35岁女性，以发热起病，伴有肝功能异常[ALT 378 IU/L，AST 343 IU/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）296 IU/L]，腺病毒检测呈阳性，其他病原相关检测均为阴性，经对症支持治疗后转氨酶逐渐下降[12]。在一项对143例腺病毒阳性（直接免疫荧光法或病毒培养法）病例的回顾性研究中，患者的平均年龄为23个月，多数表现为发热、支气管炎或肺炎；仅1例为肝炎伴有肺部炎症，其免疫功能正常者，因出现肝衰竭表现（转氨酶大于5000 IU/L，血氨升高、凝血酶原延长）而准备行肝移植，但经包括西多福韦（cidofovir）在内的综合内科治疗后恢复 [13]。  

四

儿童不明原因急性重症肝炎

2022年4月5日，世界卫生组织（WHO）收到英国通报10例原因不明的儿童急性重症肝炎病例，其中9例在2022年3月起病，发生在苏格兰中部地区，1例在2022年1月份起病；年龄在11个月～5岁，既往健康，主要表现为黄疸、腹泻、呕吐和腹痛。至4月21日增至至少169例，遍及11个WHO欧洲区国家及一个美洲区国家（美国），其中英国报道114例、西班牙13例、以色列12例、美国9例、 丹麦6例、 爱尔兰5例、荷兰4例、意大利4例、挪威2例、 法国2例、罗马尼亚1例及比利时1例。至少74例腺病毒阳性，在有分子信息的患者中，18例为41型；20例新型冠状病毒阳性，19例新型冠状病毒和腺病毒共感染[14]。另外，4月25号日本媒体报道1例原因不明儿童急性重症肝炎病例，但腺病毒检测阴性。     Eurosurveillance（欧洲传染病监测、流行病学、预防与控制杂志）于2022年4月14日在线发表了第一篇有关苏格兰地区最初13例不明原因儿童急性重症肝炎的临床分析，患者中位年龄3.9岁，均为白人，其中7例为女孩；主要居住在苏格兰中部，4例（2对）病例有流行病学关联，均可排除了甲、乙、丙、丁、戊型肝炎；5例腺病毒核酸阳性（PCR测定），5例SARS-CoV-2阳性，转氨酶可>2 000 IU/L，1例接受肝移植治疗。其中9例儿童的家长问卷调查显示，入院前主要症状有黄疸（8/9）、腹痛（7/9）、恶心（6/9），但多无发热，亦均无新冠疫苗接种史[15]。  

五

腺病毒感染的诊断

常规检测方法包括病毒分离培养、直接免疫荧光特异性抗原检测和PCR。分离培养病毒是诊断的金标准，但临床上通常采用PCR检测病毒核酸。  

六

腺病毒感染的治疗和预防

腺病毒在免疫功能正常的人中常引起轻度、自限性感染，一般预后良好，以对症支持治疗为主。在免疫功能缺陷者可发生严重或致命的感染。个案报道和小样本临床观察显示，   广谱抗病毒药物西多福韦联合免疫球蛋白用于治疗腺病毒肝炎可能有效，但其生物利用度较低且存在一定肾毒性   [16-17]。除保持饮水、饮食卫生及手卫生外，   接种腺病毒疫苗也是有效的预防方法，但全球仅美国研制并批准使用过针对腺病毒4和7型的疫苗。自1971年在新兵培训机构中普遍接种口服腺病毒活疫苗明显降低了急性呼吸道疾病的发生率，而且这些培训机构建筑物表面的腺病毒也几乎消失，1999年停止接种疫苗后的几年中，急性呼吸道疾病发生率增高，2011年再次开始实施接种后呼吸道疾病发生率再次降低[18-19]。  

七

总结及建议

1. 至今这些所谓原因不明的儿童急性重症肝炎的确切病因尚未阐明。

2. 目前的病因假说主要围绕腺病毒感染，可能是新的变异株产生新的临床表现，或已有病毒株在对其无免疫力（由于新型冠状病毒流行期间社交隔离减少了日常暴露）的幼儿产生了更严重的表现。另外，与新型冠状病毒的关系也需进一步排除。

3. 儿科、肝病科及感染科医生，在有呕吐、腹泻、腹痛及黄疸等消化道症状的儿童中，要特别关注肝功能试验，包括ALT、AST、胆红素、血小板及凝血酶原时间。

4. 对于有急性肝损害的儿童，要及时排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，并寻找非嗜肝病毒感染的证据，包括腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒等抗体及核酸检测。同时，检测患儿的体液免疫（IgA、IgG、IgM）及细胞免疫（CD4、CD8淋巴细胞）指标。

5. 对于有原因不明急性重症肝炎的患儿，要咨询询问有关流行病学史，包括新冠疫苗接种史、新型冠状病毒感染史、饮食、饮水、环境，以及和类似病例接触史。

6. 对于有原因不明急性重症肝炎的患儿，留取并妥善保存血液（血清及EDTA抗凝全血）、鼻咽拭子及粪便样本，供未来寻找病因之用。

7. 对于上述病例，应及时报告当地疾病控制和卫生行政部门。

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